Citoquina

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Las citoquinas son proteínas que regulan la función de las células que las producen u otros tipos celulares. Son los agentes responsables de la comunicación intercelular, inducen la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento y modulación de la secreción de inmunoglobulinas. Son producidas, fundamentalmente, por los linfocitos y los macrófagos activados, aunque también pueden ser producidas por leucocitos polinucleares, células endoteliales, epiteliales y del tejido conjuntivo. Según la célula que las produzca se denominan linfocinas (linfocito), monocinas (monocitos) o interleucinas (células hematopoyéticas). Su acción fundamental es en la regulación del mecanismo de la inflamación. Hay citocinas pro-inflamatorias y otras anti-inflamatorias

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Efectos

Cada citocina se une a un receptor de superficie celular específico generando cascadas de señalización celular que alteran la función celular. Esto incluye la regulación positiva o negativa de diversos genes y sus factores de transcripción que resultan en la producción de otras citocinas, o un aumento en el número de receptores de superficie para otras moléculas, o la supresión de su propio efecto mediante retroregulación.

La sobreestimulación de las citocinas puede disparar un síndrome peligroso llamado tormenta de citocinas.

Las citocinas se caracterizan por su redundancia: muchas citocinas distintas comparten funciones similares. Además, las citocinas son pleiotropicas: actúan sobre muchos tipos celulares deferentes y una célula puede expresar receptores para más de una citocina.

Hacer una generalización de sus efectos es prácticamente imposible. De acuerdo con sus funciones se clasifican en:

• autocrinas, si la citocina actúa sobre la célula que la secreta
• paracrinas, si la acción se restringe al entorno inmediato del lugar de secreción
• endocrinas, si la citocina llega a regiones distantes del organismo (mediante sangre o plasma) para actuar sobre diferentes tejidos

Las citocinas que se unen a anticuerpos tienen un efecto inmune más fuerte que el que tienen solas. Esto puede redundar en menores dosis terapéuticas y tal vez en menos efectos colaterales.

Sustancias polipeptídicas producidas por múltiples tipos celulares, que actúan como modificadores de las respuestas biológicas, como la respuesta inmune, la hematopoyesis, la inflamación, etc. También se puede intuir que juegan un papel en el control de células tumorales (citoquina TGF-β). Las citoquinas incluyen los factores de crecimiento celular, las monoquinas, sintetizadas por macrófagos; las linfoquinas, de origen linfocitario y muchas otras proteínas producidas por otros tipos celulares, como las células endoteliales o los fibroblastos.

Introducción

Las citoquinas o interleuquinas son proteínas de bajo peso molecular esenciales para comunicación inter-celular, son producidas por varios tipos celulares, principalmente por el Sistema Inmune (SI)1,2. Estos mediadores solubles controlan muchas funciones fisiológicas críticas tales como: diferenciación y maduración celular, inflamación y respuesta inmune local y sistémica, reparación tisular, hematopoiésis, apoptosis y muchos otros procesos biológicos1,3,4. Este escrito describe la biología básica de las citoquinas y su papel central en la regulación de la respuesta inmune en salud y enfermedad.

Biología de las citoquinas

Más de 100 péptidos genética y estructuralmente diferentes son reconocidos como citoquinas3,4. Son muy potentes y actúan uniéndose a receptores específicos sobre la superficie celular. Producidas por diferentes tejidos y tipos celulares. Las citoquinas secretadas por linfocitos se llaman linfoquinas y aquellas producidas por macrófagos (Mf) son monoquinas.

Las citoquinas tienen vida corta actuando a nivel local en forma autocrina y paracrina, solo algunas citoquinas son normalmente presentes en la sangre que son capaces de actuar a distancia (Ejm; eritropoietina (EPO), Transforming Growth Factor o Factor de crecimiento transformador beta (TGF-β), Stem Cell Factor o factor de células totipotenciales (SCF) y Monocyte Colony Stimulant Factor o factor estimulante de las colonias de monocitos (MSCF)2,3,4.

Cada citoquina es producida por una sub-población celular en respuesta a diferentes estímulos, induciendo una característica constelación de efectos en cascada agonista, sinérgica o antagónica alterando funcionalmente la célula blanco. Sus actividades son redundantes o sobrepuestas, es decir varias citoquinas diferentes comparten o inducen los mismos cambios o acciones biológicas2,3,4.

Principales citoquinas, nomenclatura y función biológica

Clasificar las citoquinas es difícil, pero, se pueden agrupar en 4 grupos funcionales de acuerdo al sitio o fase específica de la respuesta inmune en la que actúen3, así: 1. Citoquinas pro-inflamatorias, actúan en la respuesta inmune innata, inespecífica o inflamación. 2. Citoquinas que favorecen el desarrollo de inmunidad celular y/o citotóxica. 3. Citoquinas que favorecen la producción de las diversas clases de inmunoglobulinas o Inmunidad Humoral y 4. Citoquinas con funciones extra-inmunológicas y/o homeostáticas.

Citoquinas en Inflamación

Las principales citoquinas que actúan en la respuesta inespécifica o inflamación son: Interleukina 1 (IL-1)5, Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-α)6, Interleuquina 8524, Interleukina 8 (IL-8 y chemoquinas)8, Interleukina 12 (IL-12)9, Interleukina 16 (IL-16)3 e Interferones10,11,12, todas ellas son pro-inflamatorias. IL-6 e IL-12, además, actúan en la inmunidad especifica, IL-6 es un factor autocrino de linfocitos B7 mientras que IL-12 estimula la Inmunidad celular citotóxica8.

Citoquinas en Inmunidad Celular

Durante la inflamación los macrófagos y otras células presentan los antígenos a los linfocitos T ayudadores (Th o CD4+)2,3,4, los cuales son muy importantes (si no los principales) moduladores intrínsecos del sistema inmune regulando las dos vías principales de defensa específica: Celular Vs Humoral, a través de la secreción de citoquinas2,3,4.

En este instante es relevante mencionar que el pérfil o “set” de citoquinas secretadas por los linfocitos Th polariza la respuesta inmune hacia una predominantemente citotóxica o celular o hacia el otro extremo predominantemente humoral13,14,15, esas respuestas son antagónicas o excluyentes entre sí, creando una especie de regulación cruzada muy articular16,17; porque las citoquinas que favorecen la inmunidad humoral inhiben las acciones de las citoquinas que ayudan a la inmunidad celular y viceversa. Los linfocitos Th que inducen respuesta inmune celular se denominan Th1 mientras que aquellos que favorecen las respuestas humorales son Th216,17,18.

Dos son las principales citoquinas de Inmunidad Celular o Th1: Interferón gamma (IFN-γ) o tipo 2, llamado también interferón Inmune porque solo es producido por células inmunológicas activadas1,4,11,12,14,17; la otra citoquina es Interleukina 2 o Factor de Crecimiento de Células T (IL-2 o TCGF)19,20. IFN-γ es el principal activador de macrófagos y células citotóxicas T y NK. Interesantemente IFN-γ tiene acción en la Inmunidad Humoral, induciendo la producción de IgG211,12. IL-2 descubierta en 1977 por Robert Gallo (co-descubridor del VIH) es el factor autocrino de crecimiento de las células T, esencial para mantener viables los cultivos de linfocitos T, también genera células citotóxicas especialmente NK y macrófagos antitumorales).

Citoquinas de Inmunidad Humoral

La Inmunidad humoral se caracteriza por la secreción de anticuerpos por los linfocitos B o células plasmáticas1,2,3,4, las cuales son moduladas por las siguientes citoquinas: Interleuquina 4 o factor estimulante de células B (IL-4 o BCSF)21,23, Interleuquina 5 (IL-5)23, Interleukina 6 (IL-6)7, Interleukina 10 (IL-10)22,23 e interleukina 13 (IL-13)24. Estas linfoquinas son secretadas por linfocitos del tipo Th2, linfocitos B, mastocitos, eosinófilos y algunas por macrófagos (IL-6, IL-13)21,25.

IL-4 es la citoquina mejor caracterizada en la regulación de la respuesta inmune humoral; en pocas cantidades induce secreción de las subclases de Inmunoglobulina G: IgG1, IgG3 e IgG4; mientras que en excesiva cantidad induce la producción de IgE. Esta citoquina antagoniza las acciones biológicas de IFN-γ, tales como la activación de Mf y el desarrollo de células citotóxicas21,25 así inhibe las células Th1.

IL-5 es la citoquina con rango de acción más reducido al inducir la generación de Inmunoglobulina A (IgA) y Eosinófilos26,27. IL-6 es la mejor estudiada de una familia de citoquinas hematopoiéticas (los otros miembros son de muy reciente descubrimiento: Interleukina 1128, Factor inhibitorio de leucemias (LIF)29, Oncostatin M (OSM)30, Factor neurotrófico ciliar (CNTF)31 y cardiotrofina. IL-6 es una citoquina pleotrófica, en inflamación es la más potente inductora de hepatocitos para la síntesis de reactantes de fase aguda; potencia los efectos de IL-1 y TNF aunque no posee la toxicidad de estas y en la inmunidad humoral tiene efectos similares a IL-11 promoviendo la diferenciación, proliferación de linfocitos B y la síntesis de inmunoglobulinas4,32,33. Adicionalmente, IL-6 es el factor autocrino de crecimiento de células tumorales B malignas y benignas (Mieloma múltiple, Mixoma cardiaco), también esta elevada en Lupus Eritematoso Sistémico (autoinmunidad).

Citoquinas en Homeóstasis.

Las citoquinas actúan en grupos formando secuencias, o cadenas interactivas en procesos tisulares no inmunológicos como, hemopoiésis34,35,36, remodelación ósea y en sitios diversos tales como el desarrollo embrionario fetal37. Las células progenitoras hematológicas dependen esencialmente del micro-ambiente de la médula ósea finamente regulado por citokinas secretadas principalmente por (células estromales) para controlar su diferenciación y proliferación hacia células sanguíneas maduras, aunque es difícil clasificarlas por su sobreposición funcional, se distinguen tres categorías de citoquinas: A- Aquellas que actúan en las células primordiales multipotentes (multilineales como Interleukina 3 (IL-3) y el factor estimulante de monocitos y granulocitos (GM-CSF). B- Las que actúan en líneas celulares ya definidas o comprometidas hacia diferenciación (Restringidas o especificas de líneas definidas tales como Eritropoietina (EPO), eritrocitos, TPO (megacariocitos) G-CSF (granulocitos), M-CSF (monocitos), IL-2 (linfocitos), IL-5 (origina eosinófilos)35. 3- Las que tienen poco efecto por si solas pero que inhiben o hacen sinergia funcional de otras citoquinas (¨stem cell factor¨(SCF), IL-6, IL-1).

Inmunoregulación por citoquinas en Inflamación

En inflamación los macrófagos son estimulados para producir múltiples moléculas tales como Óxido Nitroso (NO), chemoquinas, leucotrienos, prostaglandinas, factor activador de plaquetas, complemento y especialmente las “monoquinas” arriba mencionadas38. Todas esas moléculas forman la respuesta inflamatoria, caracterizada por permeabilidad vascular aumentada y reclutamiento de células inflamatorias. Fuera de efectos locales las monoquinas tienen efectos sistémicos (metabólicos-endocrinos-inmunes) que contribuyen a las defensas del huésped tales como: inducción de fiebre y proteínas de respuesta aguda inflamatoria (ejem, Proteína C Reactiva).

La respuesta inflamatoria es beneficiosa cuando las monoquinas se producen en cantidad adecuada pero deletérea y fatal si se producen en exceso, las citoquinas más tóxicas son IL-1 y TNF las cuales son las principales mediadoras de la respuesta aguda inflamatoria generalizada característicos del choque séptico y la falla multi-sistémica orgánica38,39,40.

Estas moléculas inflamatorias son finamente reguladas por múltiples inhibidores y antagonistas39,43,44,45; rápidamente está emergiendo evidencia sobre citoquinas anti-inflamatorias, las cuales son las interleuquinas 10, 22,41,42, 13, 24 y 42,44,45 (producidas por linfocitos Th2). Específicamente IL-10 es una proteína de 35-kD producida por células B, T y Mj activados, cuyas principales actividades in vitro incluyen supresión de la activación de macrófagos y de la producción de TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8; de especial interés es conocer que IL-10 también inhibe la producción de IFN-γ por las células Th1 y NK, estos datos se complementan con experimentos en modelos murinos donde la neutralización o bloqueo de IL-10 lleva a elevados niveles de TNF e IL-6 y al suministrar IL-10 exogenamente mejora la sobrevida y reduce las citoquinas inflamatorias41. Es de resaltar que existe otra citokina poderosamente antinflamatoria (y/o inmunosupresora?) que actúa sobre muchas células blanco: el Factor de Crecimiento Transformador β (TGF-β)45,46,47; esta interleukina es muy importante en la regulación y su actividad incrementada induce consecuencias indeseables de la respuesta inmune tales como fibrosis, angio-génesis e inmunosupresión en cáncer45.

Inmunoregulación por citoquinas en inmunidad específica

En 1986 Tim Mossman y Robert F. Coffman encontraron en ratones la polarización de las células T en Th1 vs Th213,14 determinando el tipo de citoquinas que cada población celular produce, las células que producen ambos tipos de citoquinas al mismo tiempo las denominaron: Th0. Posteriormente se comprobó la regulación cruzada que ejercen esas citoquinas al aumentar el desarrollo de su propio tipo celular mientras inhibe el desarrollo y la producción de citoquinas del otro tipo celular16,18, por ejemplo; IL-4 inhibe el desarrollo y la producción de células Th1 e interferón-g mientras IFN-γ inhibe la producción de IL-4 y células Th2.

Muy pronto las capacidades inmunoregulatorias de las células Th1 y Th2 se ligaron a múltiples observaciones hechas 30 años antes y magistralmente registradas por Fundenberg (1967)48 y Parish en 197249 que indicaban la existencia de una relación inversa entre la Inmunidad celular y la humoral, indicando que cuando predomina la inmunidad celular (Th1) la humoral (Th2) esta deprimida, al contrario, si predomina la humoral la celular es inhibida.

Hallar células Th1/Th2 en humanos normales fue infructuoso hasta 1992 cuando Romagnani encontró esta polarización inmunológica en personas con enfermedades crónicas50,51,52. Hoy en día es plenamente aceptada la polarización inmunológica Th1 Vs Th2 y su influencia en diversas situaciones clínicas tales como: infecciones virales crónicas (herpes, VIH)53,54,55.

Cadena de citoquinas en la clínica

Las enfermedades infecciosas crónicas son los principales ejemplos de la polarización Th1/Th2 influenciando el desarrollo clínico de las enfermedades. La lepra lepromatosa y la lehismaniasis diseminada muestran respuesta Th2 mientras que la lepra tuberculoide o localizada y la lehismaniasis localizada son TH156,57,58. En infecciones por VIH se conoce que las personas que tienen carga viral persistentemente baja (progresadores lentos) se defienden mejor contra el virus con fuerte repuesta TH1 mientras que los progresores rápidos son TH2, además el desequilibrio en las citoquinas está asociado a muchos fenómenos clínicos presentados por los pacientes VIH positivos tales como: tumores, hipersensibilidad, alérgica, caquexia, etc54,59,6O,61,62,63.

Igualmente paulatinamente están emergiendo evidencias claras acerca de desórdenes en las cadenas de citoquinas en autoinmunidad64,65, alergias66,67 y en la evolución de tumores malignos68,69,70.

Conclusión

Son muchas las entidades clínicas donde las citoquinas y sus cadenas están comprometidas soslayando la posibilidad de entender mejor los procesos fisiopatológicos oscuros y ofrecer alternativas terapeúticas71,72,73. La aplicabilidad experimental y clínica de las citoquinas es estimulada por los grandes avances tecnológicos como la citometría de flujo74,75 y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)76,77 que nos permiten detectar las citoquinas intracelulares.

Existen muchos aspectos relacionados con la biología y clínica de las citoquinas este artículo pretende ser la base sobre la cual se construye el conocimiento del rápidamente creciente campo de las citoquinas, a este seguirán otros artículos tratando de contestar preguntas que surgen después de leer este escrito, tales como: Porque y como las células se convierten en Th1/Th2?, existen influencias ambientales, clínicas y biológicas en las cadenas de citoquinas? Cuales son las consecuencias clínicas de la dis-regulación de citoquinas? Es posible la terapia con citoquinas y anti-citoquinas? Existen más perfiles secretorios de citoquinas, específicamente Th3?78,79

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