En biofísica, eicosanoides o icosanoides[1] [2] es el nombre general que se le da a un grupo de moléculas de constitución lipídica obtenidas de la oxigenación de los ácidos grasos esenciales de 20 carbonos tipo omega-3 y omega-6. Cumplen amplias funciones como mediadores para el sistema nervioso central, los eventos de la inflamación y de la respuesta inmune tanto en vertebrados como en invertebrados. Todos los eicosanoides son moléculas de 20 átomos de carbono y están agrupados en prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, y ciertos hidroxiácidos precursores de los leucotrienos. Constituyen las moléculas involucradas en las redes de comunicación celular más complejas del organismo animal, incluyendo el ser humano. Conocimientos adicionales recomendados
HistoriaEl término fue usado por primera vez por E. J. Corey y sus colaboradores en 1980, para nombrar a un grupo de moléculas que procedían de cierto ácido graso compuesto por 20 carbonos.[3] Cincuenta años antes, en 1930, el ginecólogo Raphael Kurzrok y el farmacólogo Charles Leib describieron la prostaglandina como un componente del semen (prosta de próstata) capaz de hacer contraer la musculatura lisa del útero. Entre 1929 y 1932, Burr y Burr demostraron que la eliminación de las grasas de la dieta de un animal genera deficiencias nutritivas, de donde describieron por primera vez el concepto de ácidos grasos esenciales.[4] En 1935, Ulf von Euler identificó la prostaglandina. En 1964 Sune Karl Bergström y Bengt Samuelsson enlazaron las observaciones previas al demostrar que los eicosanoides derivaban del ácido araquidónico, considerado recientemente uno de los ácidos grasos esenciales[5] y componente de los fosfolípidos de la membrana plasmática. En 1971, Vane encontró que sustancias como la aspirina ejercen su efecto a través del bloqueo de la síntesis de prostaglandinas, una de las agrupaciones de los eucosanoides.[6] Von Euler recibió el Premio Nobel en medicina en 1970, y posteriormente en 1982 lo recibieron Samuelsson, Vane y Bergström. E. J. Corey ganó el Premio Nobel de Química en 1990, principalmente por la síntesis de las prostaglandinas. BioquímicaDe cada tipo de molécula agrupada dentro de los eicosanoides derivan dos o tres moléculas producidas, bien sea a raíz de un ácido graso esencial tipo ω-3 o del tipo ω-6. Se notará que las actividades metabólicas de los derivados de eicosanoides dependen de su estructura bioquímica y, por lo general, su estructura individual explica los efectos orgánicos del omega-3 y del omega-6.[7] [8] [9] [10]
Los eicosanoides son ácidos carboxílicos, virtud del cual obtienen sus propiedades metabólicas.[11] Aquellos derivados del omega-6 (ω-6) por lo general tienen peculiaridades antiinflamatorias, no tanto así los derivados del omega-3 (ω-3). De los eicosanoides, las prostaglandinas y los tromboxanos incluyen anillos saturados y heterocíclicos, mientras que los leucotrienos y los hidroxiácidos son lineales (abiertas de principio a fin de su cadena). Todos ellos derivan del ácido araquidónico (AA), y son ácidos grasos esenciales. Además del ácido araquidónico, otros ácidos grasos esenciales también pueden servir como precursores en la formación de estas moléculas, por ejemplo, el ácido linoleico y el ácido linolénico.
NomenclaturaUn "eicosanoide" (eicosa-, griego: veinte; véase icosaedro) es el término general[13] para los moléculas oxigenadas derivadas de ácidos grasos esenciales todas de 20 carbonos:
El uso de la palabra se limita a los leucotrienos (LT) y a tres tipos de prostanoides: las prostaglandinas (PG), prostaciclinas (PGI) y tromboxano (TX). En algunos casos se usa el término para incluir a otros productos, incluyendo lipoxinas, lipoxenos, lipoxinoides, los varianes del ácido epoxieicosatrienoico (EET) y hepoxilinas.[14] Un eicosanoide cualquiera se denota con una abreviación de cuatro caracteres, compuesta de:
Por ejemplo:
La PGF2a/b se refiere a la orientación de los hidroxilos (-OH) en comparación con el anillo: a = los hidroxilos están orientados hacia los mismos lados; y b = hacia lados opuestos. BiosíntesisLa oxidación catalítica de ácidos grasos es un requisito para la producción de eicosanoides, y ocurre gracias a dos familias de enzimas:
El primer paso de la biosíntesis de eicosanoides ocurre cuando la célula es activada por lesión celular, citocinas, factores de crecimiento u otros estímulos. La vía es tan compleja que el estímulo puede ser un eicosanoide mismo producido por una célula vecina. Esos estímulos provocan la liberación de fosfolipasa a nivel de la membrana celular el cual viaja a la membrana del núcleo celular. Una vez allí, este biocatalizador, dependiendo del isotipo, produce la hidrólisis (1) del enlace fosfodiéster de los fosfolípidos (por la enzima fosfolipasa A2) o (2) del diacilglicerol (por la fosfolipasa C). Esas interacciones libera de la membrana un ácido graso esencial de 20 carbonos. La hidrólisis de los fosfolípidos parece ser la reacción limitante, y por ende, la más regulada en la formación de eicosanoides. Aquellas células que no posean en su citoplasma la enzima fosfolipasa A2, por lo general son células deprovisatas de síntesis de eicosanoides. Es una fosfolipasa específica para ciertos fosfolípidos que contengan bien sea AA, EPA o DGLA en una posición determinada de la molécula. La fosfolipasa citoplasmática es la liberadora de precusores del factor activador de plaquetas (PAF).[19] Peroxidación lipídica y otras especies de oxígeno reactivoEn el paso siguiente, los ácidos grasos libres de la membrana son oxigenados por cualquier vía reactiva del oxígeno. Las vías eicosanoidea específicas son la vía de la lipoxigenasa, ciclooxigenasa o O2 (véase tabla arriba). A pesar de que el ácido graso es simétrico, los eicosanoides resultantes de ellos son compuestos quirales; el proceso de oxidación ocurre con alta estereoespecificidad. La oxidación lipídica es una reacción potencialmente peligrosa para la célula, en particular si ocurre cerca del núcleo. Sin embargo, la célula está provista de mecanismos que previenen oxidaciones innecesarias. La ciclooxigenasa (COX), las lipoxigenasas y fosfolipasas son enzimas altamente reguladas, por ejemplo, existen a lo menos ocho proteínas activadas para coordinar la producción de leucotrienos, algunas en múltiples conformaciones.[10] La oxidación tanto por COX o lipoxigenasa libera especies de oxígeno reactivo (ROS: como iones de oxígeno), de hecho los productos iniciales de los eicosanoides son también altamente peroxidativos. El leucotrieno LTA2 puede formar aductos con tejido nuclear. Otras reacciones con lipoxigenasas generan lesión celular: ciertos modelos con murinos implican a la 15-lipoxigenasa en la patogénesis de la aterosclerosis.[20] [21] La oxidación en la producción de eicosanoides está compartimentalizada, limitando aún más la posibilidad de lesión por peróxidos reactivos. Las enzimas biosintéticas de eicosanóides (como la glutatión S-transferasa, la epóxido hidrolasa y transportadores protéicos) pertenecen a familias cuyas funciones están involucradas en la desintoxicación celular. Esto sugiere que las señales eicosanoides pudieron haber evolucionado de la desintoxicación de los amenazantes ROS. De algún modo la célula encuentra ventajoso generar hidroperóxidos lipídicos cercano a su núcleo. En ese estado, las PG y LT pueden enviar señales intracelulares o bien regular la transcripción genética de ADN, mientras que LTB4 es el ligando del receptor nuclear llamado "receptores activados por la proliferación de los peroxisomas" (PPAR).[8] Biosíntesis de prostanoides
Los precursores prostanoides son ácidos grasos esenciales que provienen de la dieta y son incorporados a los fosfolípidos, normalmente en la posición 2. Los corticoides son inhibidores de las fosfolipasas que inhiben la síntesis de prostaglandinas. También producidos por el ácido araquidónico, este se puede incorporar por dos vías, la vía cíclica: del que son sintetizados las prostaglandinas y tromboxanos; y la vía lineal: productora de hidroxiácidos y leucotrienos. Las prostaglandinas son, entre otras, agentes proinflamatorios y anticoagulantes. Las células endoteliales, por ejemplo, producen prostaciclina (PGI2), que tiene un efecto vasodilatador y de inhibición de la agregación plaquetaria. El ácido araquidónico se transforma en PGH2 mediante la prostaglandina sintasa. Tiene 2 actividades enzimáticas diferentes: actividad ciclooxigenasa y actividad hidroperoxidasa. La ciclooxigenasa (COX) cataliza la conversión de ácidos grasos libres a prostanoides en un proceso que consta de dos pasos (Nota: el ácido araquidónico (AA) es la fuente más abundante de eicosanoides de modo que las siguientes reacciones son descritas en términos de AA, aunque el ácido eicosapentaenoico (EPA) y DGLA producen sus metabolitos de manera similar): La primera etapa de la reacción es catalizada por la actividad ciclooxigenasa que rompe el ciclopentano, se añaden dos moléculas de O2 molecular como enlaces peróxidos y las cargas negativas hacen que se corra el electrón formando el ciclopentano, un anillo de carbonos de 5-lados cercano a la mitad de la cadena del ácido graso. Ello forma la inestable Prostaglandina G (PGG) de vida corta. Luego, la gran inestabilidad de la PGG hace que rápidamente se transforme, catalizado por la actividad hidroperoxidasa, a PGH2 porque se rompe el grupo peróxido liberando un oxígeno, formando así la PGH. La PGH2 da lugar a todas las prostaglandinas y a todos los tromboxanos (TX). Todas tienen un anillo único en su centro, por lo que difieren levemente en estructura. Los compuestos de la PGH y sus metabolitos tienen un anillo de 5-carbonos enlazados por dos oxígenos. Las prostaciclinas resultantes tienen su anillo articulado a otro anillo oxigenado. El anillo de los tromboxanos se vuelve de 6-lados con un oxígeno y los leucotrienos no tienen anillos. La especificidad de la síntesis de PG es que cada tejido sólo tiene un enzima y sólo puede sintetizar una única PG. Biosíntesis de leucotrienosLa enzima 5-lipoxigenasa (5-LO) usa una proteína activadora llamada FLAP para introducir un oxígeno en el lípido del ácido araquidónico y así convierte el ácido araquidónico en el hidroxiácido HPETE (ácido hidroperoxideicosatetraenóico), que espontáneamente se reduce, generando los HETE (ácidos 5-hidroxieicosatetraenoicos). La misma enzima 5-LO actúa de nuevo, esta vez sobre el 5-HETE para convertirlo en leucotrieno A4 (LTA4), que puede ser convertido a LTB4 por la enzima A4 epóxido-hidrolasa, si la necesidad celular así lo requiere. Varias células usan la enzima leucotrieno C4 sintetasa para conjugar el glutatión con LTA4 y producir LTC4, que es transportado al exterior de la célula, donde el grupo funcional del ácido glutámico es extraído para generar LTD4. Ciertas peptidasas cortan el leucotrieno LTD4 para formar LTE4. Entre las células que usan esta enzima están los macrófagos alveolares, eosinófilos, y mastocitos. Los leucotrienos LTE4, LTD4 y LTC4 contienen cisteína por lo que son colectivamente llamados leucotrienos cisteinilos.[22] La serie ω-3 y ω-6"La reducción de eicosanoides derivados del ácido araquidónico y la disminución de la actividad de sus productos alternos debido a los ácidos grasos ω-3 sirven como el fundamento para explicar algunos de los efectos beneficiosos de la mayor ingesta de ω-3." Kevin Fritsche[23]
El ácido araquidónico (AA; 20:4 ω-6) está al tope de la cascada del ácido araquidónico, la cual está compuesta por más de veinte tipos de señales eicosanoideas, que controlan una amplia gama de funciones celulares, específicamente las que regulan la inflamación, la inmunidad y el sistema nervioso central.[9] En la respuesta inflamatoria, dos grupos adicionales de ácidos grasos esenciales de la dieta forman cascadas similares y compiten con la cascada del ácido araquidónico. El ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5 ω-3) provee la cascada competidora más importante. El ácido dihomogammalinolénico (DGLA 20:3 ω-6) provee una tercera y menos prominente cascada. Estas dos cascadas alternativas menguan los efectos inflamatorios del ácido araquidónico y sus productos. La baja ingesta en la dieta de estos ácido grasos esenciales menos inflamatorios, especialmente los ω-3, se ha vinculado con diversas enfermedades proinflamatorias, y probablemente algunas enfermedades mentales. Tanto el Instituto Nacional de Salud como la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos afirman que existen evidencias científicas sugiriendo que el incremento de ω-3 en la dieta mejora los casos con hipertrigliceridemia, la prevención secundaria de enfermedad cardiocascular e hipertensión. La administración de ω-3 a ω-6 de 3:1 a perros con heridas cutáneas sanan sus lesiones con considerablemente menos síntomas y signos inflamatorios, como edema.[24] Otras evidencias sugieren que el incrementar el ω-3 dietético previene enfermedades cardiovasculares, artritis reumatoide y protege contra la toxicidad por ciclosporina en pacientes con trasplante de órgano. Se ha notado igualmente ciertas evidencias preliminares que demuestran que los ω-3 pueden mejorar los síntomas de ciertos desórdenes psiquiátricos.[25] Además de la influencia sobre los eicosanoides, las grasas poliinsaturadas modulan la respuesta inmunitaria por medio de tres mecanismos adicionales:
(a) alteran la composición y función de la membrana, incluyendo la composición de la capa bilipídica;
(b) disrumpen la biosíntesis de citocinas; y
(c) activan directamente la transcripción genética.[23] De todas estas, la acción de las grasas poliinsaturadas sobre los eicosanoides es la más explorada.
Mecanismos de acción del ω-3Los eicosanoides provenientes del ácido araquidónico generalmente promueven la aparición de inflamación. Aquellos del EPA y el ácido γ-linolénico (vía DGLA), por su parte, son por lo general menos inflamatorias, o mejor dicho inactivas e incluso anti-inlfamatorias. El ω-3 y el DGLA se oponen a los efectos inflamatorios de los eicosanoides del ácido araquidónico (AA) en tres maneras a lo largo de las vías metabólicas:
Los peces y otros animales marinos que consumen fitoplancton, tienen un elevado contenido en ω-3, de modo que una dieta rica en pescado tiende a disminuir los problemas inflamatorios, cardiovasculares, etc. Los esquimales de Groenlandia, por ejemplo, a pesar de su alto consumo de grasas y baja ingesta de carbohidratos, presentan baja incidencia de alto colesterol, triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad, y mayores valores de lipoproteínas de alta densidad. Sufren menos problemos cardíacos, y quienes tienen cardiopatías manifiestan un bajo índice de mortalidad (apróx. 10%), en comparación con la población norteamericana (50%). Entre los esquimales también se nota menor incidencia de asma, diabetes, psoriasis y enfermedades autoinmunes, entre otras.[37] Función y farmacologíaLa cantidad de estas grasas presentes en la dieta individual afecta las funciones controladas por el tipo específico de eicosanoide, teniendo repercusiones sobre el riesgo de enfermedades cardíacas, la concentración de triglicéridos en sangre, la presión arterial, y la artritis. Ciertas drogas como la aspirina y otros antiinflamatorios (no esteroideos) ejercen su acción por medio de una regulación negativa sobre (disminuyendo) la síntesis de ciertos eicosanoides, en particular los pro-inflamatorios. Los eicosanoides se hallan en una gran variedad de microorganismos, plantas y animales. En los humanos, son hormonas locales liberadas por la mayoría de las células, actuando sobre la misma célula u otras cercanas para ser luego rápidamente inactivadas. Son potentes en concentraciones nanomolares, no son almacenadas dentro de las células y su biosíntesis es activada solo según sea requerida.
Los eicosanoides tienen una vida media de segundos a minutos. Los antioxidantes dietéticos inhiben la producción de algunos eicosanoides inflamatorios (por ej: Resveratrol en contra del tromboxano y algunos leucotrienos).[38] Las prostaglandinas (PG) se utilizan para provocar partos, contracción muscular lisa (PGE2). Si se consigue una dieta con la relación adecuada, se consigue estimular la producción de prostaglandinas E1, las cuales tienen propiedades antiinflamatorias, en oposición a las acciones utero-contráctiles de la PGE2.[39] La mayoría de los receptores de eicosanoides están acoplados a la superfamilia de las proteínas G. Complejidad metabólica"Es argumentable que la cascada del ácido araquidónico sea la más elaborada de los sistemas de comunicación celular que un neurobiólogo tenga que enfrentar."Daniele Piomelli[9]
Las vías de señalización de los eicosanoides son complejas, por lo que resulta dificil caracterizar la acción de un eicosanoide en particular. Por ejemplo la PGE2 se une a cuatro receptores, nombrados EP1–4. Cada uno es codificado por un gen individual, y algunos existen en varias formas (isoformas). Cada receptor EP a su vez se parea con una proteína G. El receptor EP2, EP4 y una de las isofromas del EP3 tienden a acoplarse con la variedad Gs. El hacerlo incrementa el AMP cíclico y resulta antiinflamatorio. El receptor EP1 y otra isoforma del EP3 se unen a la proteína Gq, incrementando el calcio intracelular y ello es pro-inflamatorio. Finalmente, otra isoforma del receptor EP3se une a la proteína Gi, disminuyendo el cAMP y al mismo tiempo incrementando el calcio intracelular. Muchas células del sistema inmune expresan multiples receptores que se unen a estos aparentemente opuestos sistemas.[40] Se presume que la PGE3 derivado del EPA tiene un efecto algo distinto en este sistema, pero no se conocen bien las características de ello. Papel en la inflamaciónPor mucho tiempo se han conocido los signos cardinales de la inflamación, tales como: calor, dolor, rubor (enrojecimiento) y tumor (hinchazón). Los eicosanoides están involucrados en cada uno de esos signos. - Enrojecimiento—La picadura de insecto inicia la respuesta clásica de la inflamación. Ciertos vasoconstrictores de corta duración, como la PGI2 y el TXA2—se liberan rápidamente después de la lesión. haciendo que, inicialmente, el sitio pueda tornarse momentariamente pálido. Luego TXA2 actúa como mediador de la liberación de vasodilatadores como PGE2 y LTB4. Los vasos sanguíneos se llenan y la lesión se enrojece (rubor).
Acción de los prostanoidesLos prostanoides juegan un papel principal como mediadores de los síntomas locales de la inflamación: vasoconstricción o vasodilatación, coagulación, dolor y fiebre. La inhibición de la ciclooxigenasa, especialmente la forma inducible COX-2, es el fundamento de los antiinflamatorios no-esteroideos (AINES), como la aspirina. COX-2 es responsable del dolor y la inflamación, mientras que el COX-1 es el responsable por las acciones agregadoras de plaquetas. Los prostanoides activan receptores hormonales en el núcleo, de la familia esteroidea/tiroidea, como el ya mencionado PPARγ, al influenciar directamente la transcripción genética.[41] Cuando se daña un vaso sanguíneo, disminuye la producción de PGI2, aumentan los TXA2 y se produce la agregación plaquetaria (coagulación). Los tromboxanos (TX) son vasoconstrictores e incrementan la agregación de las plaquetas. Las plaquetas producen específicamente TXA2. La aspirina inactiva la enzima de las plaquetas, acción que es irreversible. Por eso, el efecto total de la aspirina es anticoagulante porque afecta más a las plaquetas ya que no tienen núcleo y no pueden fabricar nuevas enzimas. El efecto que tiene a dosis bajas es beneficioso en las personas con riesgo alto de trombosis o infartos. La aspirina está contraindicado a personas con úlcera de estómago porque además de anticoagulantes, también intervienen en una segregación más elevada de HCl de las células estomacales. Se está empezando a asociar a las prostaglandinas a ciertas patologías inflamatorias, como la PGE2 con la porfiria cutánea tarda.[42] Acción de los leucotrienosLos leucotrienos juegan un papel importante en la inflamación. Existe un rol neuroendocrino para el LTC4 en la secreción de la hormona luteinizante.[43] El LTB4 causa adhesión y quimiotaxis de leucocitos y estimula la agregación, liberación enzimática y generación de superóxido en neutrófilos.[44] El bloqueo de los receptores para los leucotrienos pueden participar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como el asma (montelukast y zafirlukast), psoriasis y artritis reumatoide. Ciertas sustancias anafiláticas se incluyen entre los leucotrienos cisteinilos. Estos tienen un claro rol en las condiciones fisiopatológicas tales como asma, rinitis alérgica y otras alergias nasales, y se les ha implicado en la aterosclerosis y enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal.[45] Los leucotrienos son potentes broncoconstrictores, incrementan la permeabilidad vascular y vénulas post-capilares y estimulan la secreción de moco. Por lo general son liberados por el tejido pulmonar en sujetos asmáticos expuestos a alérgenos específicos y juegan un papel fisiopatológico en reacciones inmediatas de hipersensibilidad.[44] Junto con la PGD, los leucotrienos funcionan en las células efectoras inmunes, en la presentación de antígeno y la activación de inmunocitos, osteocitos y fibrosis.[46] Referencias
Véase también
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