Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (llamada también corea^[1] de Huntington y conocida antiguamente como baile de San Vito o mal de San Vito) es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria (se desencadena por una mutación genética) que destruye paulatinamente unas regiones específicas del cerebro llamadas ganglios (núcleos) basales. Conduce inevitablemente a la muerte.

Como enfermedad hereditaria, se presenta en una forma autosómica dominante, lo cual significa que cualquier niño en una familia en la cual uno de los progenitores esté afectado, tiene un 50% de probabilidad de heredar la mutación que causa la enfermedad.

Se presenta normalmente entre los 30 y los 50 años de edad (aproximadamente), aunque los síntomas se pueden desarrollar a cualquier edad. Además, el padecimiento puede seguir caminos muy diferentes, incluso en hermanos y parientes próximos. Esto se debe a que, junto a la mutación específica del gen de la huntingtina,^[2] intervienen además otros factores hereditarios.

La enfermedad produce alteración cognoscitiva, psiquiátrica y motora, de progresión muy lenta, durante un periodo de 15 a 20 años. El rasgo externo más asociado a la enfermedad es el movimiento exagerado de las extremidades y la aparición de muecas repentinas. Además, se hace progresivamente difícil el hablar y el tragar. En las etapas finales de la enfermedad, la duración de los movimientos se alarga, manteniendo los miembros en posiciones complicadas y dolorosas durante un tiempo que puede prolongarse hasta horas.

No obstante, los trastornos psíquicos graves, que anteceden normalmente a los musculares, son los rasgos característicos de la enfermedad. Esta puede desencadenar episodios depresivos reiterados con repercusiones negativas en el entorno de allegados. Las facultades cognitivas disminuyen, así como la memoria, y la capacidad de concentración empeora. La enfermedad termina en un demencia fuerte, que puede conllevar deseos de suicidio.

Se calcula (2006) que en toda Europa hay unos 45000 afectados. En Norteamérica, unos 30000.

Como enfermedad hereditaria, fue descrita por George Huntington en 1872 y en 1933 se descubrió que era una mutación genética la desencadenante de la enfermedad; la identificación del cromosoma 4^[3] como responsable de la misma se anunció en la revista Nature en 1982, por el equipo de genética de la Facultad de Medicina de la Universidad Harvard, Boston.

Tras llegar a la mayoría de edad, cualquier individuo puede hacerse un examen predictivo y obtener así la seguridad o no de su presencia con años e incluso decenios de anticipación a sus primeros síntomas. El examen genético es infalible pues todo portador de esa mutación genética se convertirá, antes o después, en víctima de la enfermedad.

Actualmente, existe también el diagnóstico preimplantacional: en una fertilización in vitro, se analiza cuál de los embriones que se han comenzado a desarrollar presenta la enfermedad, y cuál no, implantando únicamente el sano, de tal manera que el hijo deseado no estará afectado por esta enfermedad.

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Etiología

La enfermedad se produce mediante un único factor hereditario. El defecto genético se encuentra a nivel del cromosoma 4. Afecta a una proteína de función desconocida y expresión en numerosos tejidos, llamada Huntintina. El defecto se debe a una expansión de tripletes CAG que codifican la síntesis de la glutamina. En la secuencia original hay 34 repeticiones, y en la enfermedad, más de 40. Aunque todavía no están establecidas completamente las bases fisiopatológicas de la enfermedad, se cree que esas "colas adicionales de glutamina", hacen que las proteínas interaccionen entre sí de manera hidrofóbica y se facilite la formación de precipitados y acúmulos protéicos, especialmente en el cerebro.

El número de repeticiones está relacionado en proporción directa con la gravedad de los síntomas y es inversamente proporcional a la edad de presentación. En este tipo de enfermedades por expansión de tripletes, es frecuente que un ligero incremento en el número de repeticiones no produzca la enfermedad, pero que ese incremento se transmita a las generaciones futuras, produciéndose, en cada gametogénesis, un incremento en el número de repeticiones, hasta finalmente inducir la enfermedad. En el momento en que está establecida, la herencia es autosómica dominante (es decir, cada descendiente tiene un 50% de posibilidades de heredar la enfermedad). Una de las características de este tipo de enfermedades de expansión de tripletes es la anticipación génica, es decir, conforme van pasando las generaciones, el número de repeticiones se amplía, y eso hace que la enfermedad se manifieste antes y más agresivamente en las generaciones futuras.

Diagnóstico

Sospecha por la clínica, y confirmación por diagnóstico molecular. RM, TAC, PET o pruebas neuropsiquiátricas pueden ser inespecíficas, o reflejar la atrofia cerebral en la cabeza del núcleo caudado y de la corteza cerebral, y dilatación ventricular. Puede ser normal en enfermedad precoz. Hoy en día, se aplican métodos para detectar las mutaciones específicas (en este caso, contar el número de repeticiones). Lleva aparejado siempre el consejo genético.

El diagnóstico diferencial debe hacerse con esquizofrenia, corea familiar benigno, ataxias hereditarias, acantocitosis neural, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick o enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

Unos pocos individuos desarrollan la EH >55 años: EH de inicio tardío. Prevalencia del 25%. Diagnóstico difícil. Progresión lenta. Los síntomas pueden enmascararse por otros problemas de salud. Signos de depresión antes que cólera o irritabilidad. Pueden conservar un control marcado de sus funciones intelectuales: memoria; razonamiento; resolución de problemas. Muerte por causas no relacionadas con EH. Técnicas de genética molecular (PCR): confirmación de la enfermedad y diagnóstico presintomático. Individuos sin EH tienen 28 o menos CAG repetidas. Los individuos con EH poseen más de 40 repeticiones. Un pequeño porcentaje tienen un nº dentro de la región bordeline.

Nº DE REPETICIONES CAG

RESULTADO

<28 (rango normal) No desarrollo de EH.

29-34 El individuo no desarrollará la EH, pero la generación siguiente tiene riesgo.

35-39 Algunos, pero no todos, desarrollarán la EH. La siguiente generación también tiene riesgo.

>40 Desarrollarán la EH.

Al haberse descubierto la mutación, ya es posible determinar si los casos sin historia familiar y con edad de comienzo y manifestaciones clínicas compatibles son en realidad casos de enfermedad de Huntington.

Test presintomático

Identificación de personas portadoras del gen EH, antes de aparición de síntomas. Más barato, más sencillo y más exacto. Usa la longitud de repetición de CAG para detectar la presencia de la mutación de EH en sangre. Puede requerir una muestra de DNA de un familiar afectado muy cercano, preferiblemente un padre. No se recomienda en <18 años, para proteger los intereses, incluyendo la confidencialidad, excepto si existe una razón médica convincente (presencia de síntomas). Se debe informar al paciente y a la familia sobre los riesgos relativos médicos y psicosociales y los beneficios de conocer el estado de portador del gen de EH.

Realización

Los programas constan:

• examen neurológico: Si un individuo muestra algún síntoma aunque sea ligero, de EH, será diagnosticado de EH, incluso antes del test genético.
• consejo pretest: El individuo recibirá información sobre:

· EH, · su nivel de riesgo, · sobre el procedimiento, exactitud, limitaciones y resultados de la prueba.

• seguimiento

Indicaciones

• Niño < 10 años que presenten estos criterios:

Historia familiar de EH ( normalmente en el padre ) y 2 o más de los siguientes:

• Fracaso
• Crisis convulsivas
• Disfunción oral motora
• Rigidez
• Trastornos de la marcha

Si no cumplen estos criterios clínicos, se propone:

• Tratamiento sintomático.
• Posibilidad de realización del test posteriormente, si apareciera algún síntoma sugestivo de EH.
• Jóvenes entre 10-20 años; no hay criterios establecidos, pero se debe tener en cuenta:

• Adolescentes con riesgo de presentar EH, con alteraciones del comportamiento o síntomas motores, pueden o no presentar, EH.
• Adolescentes sin Hª familiar (paterna) de EH, es improbable que desarrollen la enfermedad.

Test prenatal

Algunos padres desean conocer el riesgo del feto, pero no el suyo propio. Se usan marcadores ligados al ADN, en vez de un test genético directo. El test no busca el gen EH en el padre. Indica si el feto ha adquirido el cromosoma 4 de un abuelo afectado o de uno que no lo esté, en el marco de una familia con EH. Si la prueba demuestra que el feto ha heredado el crom 4 del abuelo afectado, los padres sabrán que el riesgo es el mismo que el del padre (50-50). Si el test muestra que el feto ha adquirido el crom. 4 de un abuelo no afectado, el riesgo es muy bajo (<1%). Alternativa: Fertilización con screening pre-implantación. Los embriones son estudiados para determinar cuál es portador de la mutación EH. Los embriones sin mutación son implantados en el útero de la mujer.

Clínica

La clínica, como ya hemos mencionado, es de presentación tardía (4ª-5ª década de la vida), y se caracteriza por corea (movimientos espasmódicos e involuntarios, amplios y bruscos de las extremidades, que dificultan incluso la marcha), síntomas psiquiátricos (problemas afectivos y cambio de personalidad, irritabildiad, agresividad, brotes psicóticos, deseo de suicidio) y una degeneración neurológica progresiva que llega a conducir a la demencia. También se caracteriza por parkinsonismo, pérdida de expresión facial (por su combinación con la corea, se ha llamado a esta enfermedad de "máscara en movimiento"), e incluso trastornos oculares (movimientos sacádicos, alteraciones en el parpadeo).

El orden de presentación de los síntomas es casi siempre el de los no-motores antes de los motores, siendo los primeros los psiquiátricos (los oculares pueden ser un signo precoz), luego movimientos nerviosos ("inquietos"), que dan paso al cuadro general, y los más avanzados son los debidos al deterioro neurológico (sobre todo a nivel cognitivo, del lenguaje, dificultad en la deglución, etc...). La muerte (de media 15 años después del inicio de la enfermedad) suele deberse a una neumonía por aspiración u otra complicación médica.

El síndrome de Westphal es una variante de esta enfermedad, y se caracteriza por aparición más temprana, a los 20 años. Incluso se han descrito casos de inicio infantil.

La alteración cognitiva de la EH junto con otras patologías neurológicas de origen subcortical, por ej. Enfd. Parkinson, representa un importante modelo humano de la disfunción cognitiva de los gg. basales.

Los déficits de memoria y aprendizaje son el trastorno cognitivo más característico y precoz de esta enfd. Probablemente estén presentes durante varios años previos a la aparición de los movimientos coreicos. Los déficits mnésicos se relacionan con problemas de la recuperación de la información, más que con problemas de almacenamiento del material aprendido, como consecuencia de un deterioro del neoestriado.

Los principales déficits neuropsicológicos se centran en una alteración de la atención y de la capacidad de concentración, pensamiento enlentecido, incapacidad para operar con un conocimiento adquirido, disminución de capacidad de aprendizaje visual y verbal, así como su posterior recuperación, falta de planificación y ordenación secuencial, para terminar en un déficit de capacidad de solución de problemas y formación de conceptos. Los aspectos motores, visuoespaciales, memoria visual inmediata y remota, y las disfunciones frontales nos permiten diferenciar entre pacientes con un leve y moderado deterioro de la capacidad funcional.

La duración de los síntomas neurológicos o de los síntomas psiquiátricos son pobres indicadores predictivos del estado cognitivo y funcional del paciente. No obstante, el curso gradual y cognitivo de los déficits de las funciones cognitivas es paralelo al deterioro motor.

Algunos trabajos han sugerido la existencia de tres grupos evolutivos distintos en función del deterioro neuropsicológico:

• 1. Signos de deterioro subcortical: disartria, bradipsiquia, bradicinesia y pseudoalteración de la memoria. Estas alteraciones responden a alteraciones de los gg. basales propias de los primeros estadios de la enfd.
• 2. Signos de deterioro subcortical más signos de disfunción frontal: alteraciones del cálculo mental y escrito, adinamia verbal, cierto grado de agrafía, alteraciones de la secuenciación motora y de la capacidad de inhibición.
• 3. Signos afaso-apraxo-agnósicos y una mayor afectación de las funciones motoras y premotoras, que podría reflejar una generalización de la degeneración que afectaría al córtex cerebral, propia de las fases avanzadas de la enfd.

A medida que progresa la enfd. se hace más evidente el deterioro de las funciones intelectuales, especialmente del factor manipulativo, y se observan diferencias intercociente entre el factor verbal y manipulativo. Se aprecia un declive del coeficiente de inteligencia (CI), aunque difícilmente se encuentra un CI < 70 en sujetos de menos de 10 años de evolución. No obstante el CI global suele ser < 100.

Las funciones lingüísticas se hayan preservadas en estadios iniciales de la enfd.

• 1. En fases iniciales la neurodegeneración afecta a las zonas anteromediales del caudado y dorsales del putamen. La primera posee conexiones con el córtex dorsolateral frontal. La segunda recibe aferencias del córtex premotor. Se detectan alteraciones de la articulación (disartria hipercinética). En el lenguaje espontáneo se observa: escasos errores lingüísticos, pocas parafasias semánticas, pocos errores paragramáticos o agramáticos, repetición preservada, una preservación de la denominación por confrontación visual, ausencia de déficits de comprensión y alteración de la fluidez verbal.
• 2. En estadios intermedios se presenta reducción del número de palabras y de la fluidez verbal, y una alteración de la agilidad articulatoria. Alteración de la repetición, ligera disminución de la complejidad sintáctica, reducción de la línea melódica y de la longitud de la frase, alteración de la forma gramatical sin objetivarse agramatismo, incremento del número de parafasias semánticas con leve dificultad para encontrar palabras en el lenguaje espontáneo y una moderada alteración de la comprensión. La escritura también está afectada.
• 3. En la enfd. evolucionada se afectan zonas más posteriores del caudado y las porciones del putamen que reciben proyecciones directas de la circunvolución temporal superior. Alteraciones lingüísticas con características de una afasia de Wernicke. Marcada reducción de la fluidez verbal y de la complejidad sintáctica de las oraciones en su lenguaje espontáneo, presencia de estereotipias verbales o perseveraciones sin ecolalia, alteración de la repetición, marcados déficits en la capacidad de comprensión, e importante incremento en la producción de parafasias semánticas. La escritura aparece disgráfica, se pueden presentar sacudidas imprevisibles, la sintaxis se vuelve incompleta y se dan omisiones o sustituciones léxicas. Finalmente, se presenta una marcada alteración de la lectura caracterizada con múltiples autocorrecciones, sustituciones, adicción de letras y palabras, omisiones e indecisión en la producción lectora.

Las alteraciones en el procesamiento visuoespacial son evidentes en los pacientes con EH y se distinguen de las alteraciones visuoespaciales que están presentes en otras demencias. Se manifiestan tanto en estadios iniciales como en los de moderado deterioro cognitivo. Muestran alteraciones del procesamiento visuoespacial general, de la integración perceptivo-motora, de la manipulación de la información espacial, de la rotación mental espacial, del sentido de la dirección, de la discriminación visuoespacial y de la percepción espacial egocéntrica, con una preservación del juicio visuoespacial. Algunos individuos son incapaces de reconocer caras.

Anatomía patológica

Atrofia cerebral (sobre todo en corteza frontal y parietal, pero también en tálamo, caudado y putamen), caracterizada por muerte neuronal y gliosis.

Tratamiento

No existe tratamiento que cure la enfermedad ni que impida la progresión. La medicación disponible se limita a contrarrestar la sintomatología.

Contra los trastornos motores se recetan neurolépticos tipo tiaprida y tetrabenazina, que aunque orientados en principios a la psicosis esquizofrénica, limitan secundariamente los movimietos de los pacientes. También se usas bloqueantes de dopamina (fenotiacina, haloperidol) y otros medicamentos (amantidina, reserpina).

Para los trastornos psíquicos se utilizan antidepresivos, sedantes y neurolépticos antipsicóticos.

Además, existe un tratamiento de rehabilitación, psiquiátrico y psicológico, nutricional, y sobre todo, de apoyo social.

Si se inicia el tratamiento farmacológico, las dosis de inicio de neurolépticos deberán ser bajas, por ejemplo, 0,5-1 mg/día de haloperidol o flufenacina. Las dosis pueden aumentarse gradualmente con incrementos mínimos (1 mg/día) hasta que se alivien los síntomas. Con concentraciones en suero de 2-5 ng/ml aparece mejoría, y corresponden a una dosis diaria de 1,5-10 mg/día. Dosis >10 mg/día de haloperidol producen solo pequeños o ningún beneficio que dosis menores. Si los pacientes presentan rigidez, acatisia o reacciones distónicas por el haloperidol o la flufenacina, fármacos menos potentes como la tioridacina pueden ser mejor tolerados. Sin embargo, los neurolépticos menos potentes son más sedantes, más anticolinérgicos y pueden causar más hipotensión postural que los más potentes.

Se ha utilizado una gran variedad de fármacos para el control de la rigidez, espasticidad, y distonías pero sin mucho éxito. Una excepción es la toxina botulínica (IM), que se ha usado con bastante éxito en la distonía cervical en la EH juvenil.

Clonacepam y valproato se han usado para las miclonías; y el valproato puede ser particularmente efectivo en pacientes jóvenes con EH con epilepsia más que en aquellos que presentan crisis primarias generalizadas. Como con otras crisis compulsivas, las secundarias a la EH deben ser evaluadas con un EEG.

Tratamiento de las alteraciones psiquiátricas

La mayoría de las depresiones en la EH responden al tratamiento de la depresión idiopática. En general, la depresión de la EH está mal diagnosticada y mal tratada. A pesar de que no existen estudios controlados, pueden ser efectivos tanto los antidepresivos tricíclicos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los IMAOs también han sido utilizados con éxito. Los ISRS son más cómodos de manejar porque no requieren monitorización de niveles sanguíneos, tiene un muy bajo potencial de mortalidad en casos de sobredosis y presentan a menudo el beneficio adicional de mejorar los síntomas de irritabilidad y agresión. Con estos fármacos los pacientes pueden desarrollar acatisia y un empeoramiento de su insomnio, incluso en raros casos incrementar las disquinesias. Entre los antidepresivos tricíclicos se prefiere la nortriptilina. Su baja actividad anticolinérgica conlleva una menor sequedad de boca, menos estreñimiento y menos visión borrosa. Su baja actividad alfa-bloqueante, minimiza la hipotensión ortostática.

Los pacientes con EH pueden no necesitan tratamiento farmacológico en temporadas de buena evolución si son breves y no hay asociados comportamientos peligrosos. La carbamacepina o el valproato sódico son el tratamiento inicial de elección, comenzando con pequeñas dosis, incrementándola gradualmente hasta que aparezca respuesta.

En el tratamiento de la irritabilidad se ha tenido éxito con los ISRS y la carbamacepina.

Las alteraciones sexuales en EH, particularmente agresividad hipersexual, pueden ser tratadas con antiandrógenos.

Las alteraciones obsesivas compulsivas en la EH pueden ser tratadas con los fármacos estándar en el tratamiento de las obsesiones, tales como ISRS y clomipramina.

Investigación terapéutica

Investigación farmacológica

La búsqueda de los investigadores se centra en el descubrimiento de sustancias que retarden, si no impidan, el proceso de degeneración neuronal. Un ejemplo de las mismas serían los antagonistas de los receptores glutamínicos, que dificultan la liberación del trasmisor glutamato.

Un antibiótico, la minociclina (usado contra el acné), resulta efectivo a la hora de inhibir las caspasas, que son las enzimas que desencadenan la necrosis de las células nerviosas (se ha demostrado ya efectiva en ratones).

Para impedir la degradación de la proteína huntingtina se está investigando en sustancias como la trehalosa (un azúcar procedente de plantas del desierto) que permitirían retardar el comienzo de la enfermedad.

Se ha recurrido, también, a intervenir en el metabolismo energético alterado de la célula, utilizando para ello sustancias del cuerpo del paciente (coenzima Q, antioxidante, y creatina, depósito de energía). Los ensayos en animales resultan esperanzadores.

El uso de antitumorales es otra de la líneas de investigación terapéutica; el fenilbutirato podría actuar poniendo de nuevo en funcionamiento la síntesis proteica, que se ve alterada por la huntingtina modificada.

Ensayos de terapia genética

El principal logro en este terreno ha sido el lograr impedir en ratones la expresión del gen de la huntingtina modificada, inyectando en el cerebro pequeños fragmentos de ARN que coincidían con el ARN portador de la información para elaborar la proteína alterada patológicamente y bloquearla.

En cuanto a las células madre, se ha implantado en pacientes células madre neuronales procedentes de fetos abortados con la esperanza de que lleguen a sustituir a la afectadas. Los resultados han sido dispares de momento.

Curiosidades e historia

En el pasado, no se diagnosticaba como tal (de ahí el problema de que muchos individuos no sean conscientes de sus antecedentes familiares).

En el medievo, se le conocía como «el baile de San Vito» pues las personas aquejadas de los movimientos espasmódicos característicos que dificultan la marcha peregrinaban a la capilla de san Vito, construida en Ulm, esperando que el santo los curara.

Existen comunidades enteras en el continente americano en la cual la enfermedad es un mal endémico (debido a que la traían consigo los primeros colonizadores).

En el último capítulo de la 4ta. temporada de la serie House M.D., a "Trece" (Olivia Wilde), se le declara Huntington, luego de hacerce el exámen, gracias a que Gregory House había sospechado de ello.

Notas

1. ↑ La palabra viene del griego choreia, danza, y hace referencia al síntoma que originalmente servía para denominar la enfermedad: los movimientos danzarines exagerados de las extremidades.
2. ↑ La huntingtina es una proteína imprescindible para el desarrollo embrionario de los vertebrados. Además, interviene en la comunicación entre las células nerviosas.
3. ↑ Se trata de uno de los 22 cromosomas no ligados al sexo, haciendo a las mujeres y los hombres tener el mismo riesgo de adquirir la enfermedad. El gen normal tiene tres bases de DNA, compuesta por la secuencia CAG. La mutación genética consiste en un segmento de DNA inestable, donde varios pares de bases se repiten docenas de veces. La expansión del trinucleótido repetido - (CAG)n - origina la enfermedad de Huntington por su efecto sobre la expresión o estructura de la proteína codificada por el gen 1T15 (la huntingtina).

Fuentes bibliográficas

• National genome institute
• Andrich, Jürgen y Jörg T. Epplen, "Enfermedad de Huntington", Mente y Cerebro, 17, 2006, págs. 78-82.

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Véase también

• Test genético

Enlaces externos

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• www.scn.es/cursos/tmovimiento/CAPITULO_X.htm
• Huntington's Disease Society of America en la dirección: http://hdsa.org/.
• www.discapnet.es/Discapnet/Castellano/ Salud/Enfermedades/C/Corea+de+Huntington/
• Sistema de Información sobre enfermedades raras en español, iier.isciii.es/er/prg/er_bus2.asp?cod_enf=1309
• http://e-huntington.org/. (Asociación Corea de Huntington Española - ACHE)