La Histamina es una amina biológica involucrada en respuestas inmunes locales; también regula funciones fisiológicas en el estómago y actúa como neurotransmisor. Una nueva evidencia también indica que la histamina juega un rol en la quimiotaxis de leucocitos. Se sabe, desde la década de 1950, que la histamina está en el cerebro , pero hasta hace poco no se sabía su papel. Las funciones fuera del sistema nervioso han sido un impedimento para pensar que era un neurotransmisor. Es sintetizada y liberada por neuronas del sistema nervioso central que usan la histamina como neuromodulador. Fuera del sistema nervioso central es un mediador de medios fisiológicos. Conocimientos adicionales recomendados
Síntesis y metabolismoLa histamina es una amina compuesta por un anillo imidazólico y un grupo etilamino como cadena lateral. Químicamente, la histamina es 2-(4-imidazol) etilamina y su fórmula es C5H9N3. Es el producto de la descarboxilación del aminoácido histidina, una reacción catalizada por la enzima L-histidin descarboxilasa. Es una amina hidrofílica vasoactiva (de ahí su nombre). Una vez formada, la histamina es almacenada o rápidamente inactivada. La histamina es catabolizada por la histamina-N-metiltransferasa y la diamina-oxidasa, y posiblemente sea capturada por algún transportador. Algunas formas de intoxicación por comida, se deben a la conversión de histidina en histamina en la comida descompuesta o mal refrigerada, como el pescado. SíntesisLas neuronas que sintetizan y liberan histamina son las del núcleo tuberomamilar y el núcleo posterior del hipotálamo. Sin ser neuronas, los mastocitos y las células del endotelio vascular también sintetizan y almacenan. La síntesis de histamina se produce a partir del aminoácido L-histidina, catalizada por la HDC (Histidina descarboxilasa). La síntesis viene regulada por la presencia de histidina en el medio. La HDC probablemente no esté saturada, ya que la Km≈ 0,1 mM. La HDC es modulada por la proteína quinasa A. Se proyecta a casi todas las regiones del cerebro desde el bulbo olfatorio a la médula espinal. RegulaciónLa histidina también tiene un control negativo de su propia síntesis, a través de autorreceptores H3. El sistema de recaptación se ha identificado en las terminales axonicas, dendriticas y recientemente se cree que existe una participación de las células gliales, durante los experimentos hechos en rata. Hay dos enzimas que participan en el catabolismo de la histamina, que son la HMT (histamina metil-transferasa), y la DAO (Diamino oxidasa). De las dos enzimas, la que se expresa en el sistema nervioso central es la HMT. La DAO es la principal fuera del sistema nervioso central. La histamina neuronal, la cual juega un papel como neuromodulador o neurotransmisor, tiene un regulación rápida, mientras que la histamina de los mastocitos es lenta en su regulación. Funciones fisiológicas de la histamina.Importancia en las respuestas alérgicas. La histamina intervine decisivamente en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y alérgica.
La histamina está considerada como un modulador tanto de la respuesta inmune humoral como de la celular así como el mayor mediador de reacciones de hipersensibilidad inmediatas. En el cerebro, hay al menos dos tipos de células que almacenan histamina: neuronas y mastocitos. Los mastocitos en el Sistema Nervioso Central contienen una extraordinaria variedad de mediadores químicos, incluyendo histamina, serotonina (5-HT), kalicreína, y factor-α de necrosis tumoral, los cuales pueden aumentar la permeabilidad microvascular, rolling de los leucocitos, adhesión, y extravasación de células inflamatorias en el cerebro y la médula espinal. Estos eventos son importantes en muchas enfermedades inflamatorias del Sistema Nervioso Central tales como encefalomielitis y esclerosis múltiple. Además, la histamina, la bradiquinina, eicosanoides y los radicales libres son también secretados tras un trauma, isquemia, epilepsias e inflamaciones. Liberación de otros Autacoides Al liberarse la histamina se liberan toda una gama de mediadores de la inflamación al activarse las células cebadas. La estimulación de los receptores IgE también activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy diversos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas y metabolitos de ácido araquidonico. El leucotrioeno D4, generado por esta vía es un potente constrictor de la musculatura lisa del árbol bronquial. Las Cininas también son generadas durante algunas reacciones alérgicas; así como otros compuestos los cuales contribuyen a la reacción alérgica. Liberación de histaminas por acción de fármacos, pépticos, venenos y otros agentes. Muchas sustancias incitan a la liberación de histamina de las células cebadas de manera directa y sin sensibilización previa. El fenómeno reviste una gran importancia clínica porque puede explicar reacciones anafilactoides inesperadas. “El síndrome de Hombre rojo”, inducido por vancomicina y que afecta la mitad superior del Cuerpo con hiperemia facial e hipotensión quizás sea mediado en parte por la liberación de Histamina. A los pocos segundos de la inyección intravenosa de un liberador de histamina se produce en el ser humano una sensación ardorosa y pruriginona; dicho efecto más intenso en las palmas de las manos, en la cara, el cuero cabelludo y la orejas, es segido por la sensción de calor intenso. La piel se enrojece y el rubor se disemina pronto hacia el tronco. Disminuye la presión arterial, aumenta la frecuencia cardiaca y la persona suele quejarse de dolor de cabeza. Al cabo de unos minutos la presión arterial se normaliza y aparecen papulas en la región de la piel enrojecida. También se presentan cólicos, nauseas, hipersecreción de ácidos y broncoespasmo moderado. La secreción de Ácido del estómago. Al actuar la histamina en los receptores H2, es un potente segretagogo gástrico que desencadena la secreción abundante de ácido por las células parietales, también intensifica la generación de pepsina y factor intrínseco. Sistema nervioso central. Existen abundantes pruebas de que la histamina es un Neurotransmisor en el sistema nervioso central. Aumenta el estado de vigilia por medio de los receptores H1, lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamínicos clásicos, al actuar sobre los receptores H1 inhiben el apetito. Al parecer al actuar sobre los receptores H1 y H2 la histamina interviene en la regulación del consumo de líquidos, temperatura corporal y secreción de hormona antidiurética, así como en el control de la presión arterial y percepción del dolor. Efectos farmacológicosAcoplamiento receptor-efecto y mecanismo de acción Los receptores histamínicos son receptores acoplados a la proteína G:
Dentro de su entorno fisiológico la célula histamínica esta expuesta a innumerables hormonas, los que le permite realizar interacciones relevantes entre las vías de señales como la de tipo cruzado Gq → Gs. Debido a los diferentes subtipos del receptor de histamina y las distintos patrones de sensibilidad en la respuesta efecto-receptor, se generan reacciones celulares “paralelas” y antagónicas que complican la interpretación de la respuesta global de un tejido. Los receptores H1 y H2 están ampliamente distribuidos en la periferia y en el sistema nervioso central, los H3 están circunscrito en gran medida a el SNC, los receptores de H4 se han clonado en células de origen hematopoyético. En el SNC los receptores de adenosina A1 inhibe la generación de 2 mensajeros a través de los receptores H1, un mecanismo posible seria la interacción entre las proteínas G. Se ha observado que la histamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sanguíneos: • Dilatación mediada a través de receptores H2 • Contracción mediada por receptores H1 Otro fenómeno que involucra a receptores histamínicos es la broncoconstricción asociada a cuadros de tipo asmático El corazón tampoco escapa de tener receptores para la histamina, en este órgano los H1 disminuye la conducción eléctrica, algunos H2 provocan taquicardia. A nivel de la presión arterial: los H1 eleva y los H2 la disminuye. Los H2 juegan un papel fisiológico en la regulación de la secreción gástrica. Mientras que los H3, genera efectos distintos, por un lado inhibe su propia síntesis y por otra inhibe la liberación de la misma en las terminaciones nerviosas, y por consiguiente inhibe la síntesis de histamina en el sistema nervioso central, pulmones y piel. Se puede decir que la histamina ejerce su acción biológica combinándose con receptores celulares específicos localizados en la membrana superficial. ReceptoresLa histamina ejerce su acción al combinarse con receptores específicos localizados en las células. Hay cuatro tipos: H1, H2, H3, y H4. Tienen antagonistas específicos. Tienen distinta distribución. Los H3 tienen un importante papel en su localización presináptica. Los H4 que se sepa no se expresan en el Sistema Nervioso Central. Receptores H1 y H2 Cundo se libera Histamina, ella actua de manera local o general a nivel de la musculatura lisa y glándulas. Contrae el músculo liso ubicado en bronquios e intestinos, pero relaja otras fibras lisas como las que están en los vasos sanquineos lisos. La histamina también estimula la secreción de acido a nivel gástrico. En menor intensidad estimula las terminaciones nerviosas sensoriales y la formación del edema. El redceptor H1 estimula la broncoconstricción y la contracción intestinal. Los receptores H2 estimula la secreción gástrica. La vasodilatacion en los vasos sanguineos finos es mediada por los receptores H1 y H2. Receptores H3 y H4 Los receptores H3 se expresan predominantemente en el SNC, particularmente en los Ganglios basales, hipocampo y corteza. Ellos actuan como autoreceptores en las neuronas histaminergicas en donde regulan la liberación de histamina y modulan la de otros neurotransmisores. Los receptores H4 están en las células inmunitarias y de origen hematopoyetico como los eosinófilos y los neutrófilos, y también en las vias gastrointestinales. La activación de estos receptores en los eosinófilos induce un cambio en la morfología de la célula, de su quimiotaxia y un incremento en la expresión de moléculas de adherencia como CD11b/CD18 y la ICAM – 1, lo cual sugiere que la histamina que se libera de las celulas cebadas induce a los receptores H4 al reclutamiento de eosinofilos. Almacenamiento y liberaciónSe encuentra fundamentalmente en células cebadas del tejido conectivo y basófilos (un tipo de leucocitos) de la sangre periférica. En las células del núcleo tuberamamilar no se ha identificado un sistema de transporte específico para neuronas histaminérgicas. Una vez sintetizada, se mete en vesículas y saldrá estimulada por el calcio. Acciones
Sitios de acción de la histaminaAparato cardiovascular:
Músculo liso extravascular La histamina contrae y en cierta medida relaja diversos músculos lisos. La contracción se debe a la actuación de los receptores H1 y la relajación es mediada en su mayor parte por los receptores H2. Las respuestas varían ampliamente hasta en una misma persona. Dosis pequeñas de histmina también desencadena bronco constricción intensa en humanos con asma bronquial y otras neumopatías y en personas sanas el efecto es menos intenso. La constricción es mediada por los receptores H1 y la relajación por los receptores H2. La histamina es un potente secretagogo gástrico y desencadena excreción abundante de ácido por las células parietales, al actuar en los receptores H2. También aumenta la producción de pepsina y factor intrínseco. Sin embargo la secreción de ácido también se produce por estimulación del neumogástrico (vago) y por la hormona entérica gastrina. Se sabe que la histamina es el mediador predominante de la secreción ácida, porque el bloqueo de los receptores H2, además de erradicar dicha secreción, en reacción a la histamina, también inhibe casi por completo las reacciones a la gastrina o a la estimulación vagal. Interacciones El sitema de histamina neuronal tiene muchas interacciones con varios sistemas de neurotransmisores. Así pues, los agonistas y antagonistas de la histamina modulan la secreción de la dopamina (DA) y la vía de regulación de receptores de la histamina, y a la inversa, los agonistas y antagonistas de la dopamina modulan la secreción de hsitamina via receptores de dopamina en el hipotálamo y etriado. Esta relación podría estar relacionada en la interacción entre las neuronas de histamina centrales y el sistema extrapiramidal. Se sabe que la histamina induce catalepsia, la cual ha sido sugerida como un modelo animal de la enfermedad de Parkinson. Los antagonistas de la histamina se usan como drogas antiparkinsonianas. Papel como neurotransmisorLa histamina puede actuar como neuromodulador, modulando o regulando las respuestas a otros neurotransmisores. Se ha comprobado que la histamina interactúa con la acetilcolina, opiáceos, GABA, etc. La histamina incrementa la excitabilidad de las neuronas del sistema nervioso central. Está regulando funciones hipotalámicas, relación vigilia/sueño, hambre y hay funciones vegetativas que quizás también (control de la presión sanguíneae, regulación de glucosa y lípidos). Un exceso de histamina puede estar relacionado con una contracción permanente de un músculo o grupo de músculos provocando distonía. Además de su papel en funciones fisiológicas, se ha pensado que la histamina juega un papel en enfermedades degenerativas (esclerosis múltiple, Alzheimer, Parkinson). Se cree que la enfermedad del Parkinson es una enfermedad multi-factorial, como factores genéticos. Se sabe que el MPTP es tóxico para las neuronas dopaminérgicas. Se usa para forzar una especie de Parkinson en ratas. Hay un aumento en la liberación de metabolitos de la histamina, y que esas células son especialmente sensibles a la histamina. Se ha demostrado que la histamina está envuelta en la degeneración neuronal y neurotoxicidad. La encefalopatía de Wernicke es un desorden caracterizado po daño patológico selectivo en la línea media del tálamo, cuerpos mamilares, y ciertos nécleos cerebrales. La deficiencia de tiamina es un factor crítico en la etiología de este desorden. Langlais et al, usando un modelo de ratas con encefalopatía de Wernicke inducida por una deficiencia aguda de tiamina piritiamino-inducida (PTD), apuntó a la muerte neuronal inducida por histamina en este modelo. Los niveles de histamina en el tálamo medio, y no en otras áreas, se incrementó en ratas en etapa de prelesión (180% del control) y se elevó aún más (380%) en los mismos animales cuando la necrosis era evidente. El pretratamiento con α-fluorometilhistidina, un inhibidor irreversible de histidina descarboxilasa, produjo una protección significativa contra la pérdida neuronal inducida por PTD en el núcleo talámico anteromedial e intralaminar de la línea media. Respuesta sexualVarios estudios han mostrado que la histamina es liberada como parte del orgasmo humano desde los mastocitos de los genitales, y la producción de histamina se ha conectado con el rubor sexual en las mujeres. EsquizofreniaSe ha descubierto que sobre la mitad de los pacientes clasificados como víctimas de esquizofrenia poseen bajos niveles de histamina en sangre. Véase también
Bibliografía
Enlaces externos
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