Antiinflamatorio no esteroideo

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son sustancias químicas con efecto antiinflamatorio, analgésico y antipirético, efectos que son similares a los de los corticoides pero sin las consecuencias secundarias. Actúan bloqueando la síntesis de prostaglandinas.

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Orígenes históricos

Desde la época de la medicina filosófica Griega hasta la mitad del siglo XIX, el descubrimiento de agentes medicinales fue catalogado como un arte empírico, donde se combinaron folklore y guías mitológicas para la utilización de productos vegetales y minerales que constituían la magra farmacopea. En el 1500 a. C. se utilizaban hojas de Arrayán; Hipócrates (460 - 377 aC) usó por primera vez corteza de sauce, Celsus en el año 30 aC describió los signos de la inflamación y también utilizó corteza de sauce para mitigarlos. En 1761 el reverendo Edmund Stone escribió a la Real Academia Británica sus observaciones en pacientes febriles tratados con pociones de corteza de sauce. El ingrediente activo de la corteza del tronco de sauce es un glucósido amargo llamado salicina, acilado por primera vez en forma pura por Leroux en 1829.

Por hidrólisis, la salicina libera glucosa y alcohol salicílico que puede ser convertido en ácido salicílico tanto in vivo como por manipulación química. En 1869 Kolbe consiguió sintetizar Salicilato.

Entre 1893 y 1897 el químico Alemán Félix Hoffman, de la Compañía Bayer, inició una nueva etapa en la Farmacología al convertir el Acido Salicílico en Acido Acetil Salicílico que se llamó Aspirina. En el Siglo XX, desde la década del 50, surgió el resto de los Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs).

La gran cantidad de AINEs en expansión desde los años 70 creó conflictos en la decisión y elección terapéutica. Esto derivó en la necesidad de un acabado conocimiento en los mecanismos farmacodinámicos de cada uno de los antiinflamatorios como así también de su cinética y respuesta clínica.

En la década del 70 se inició una etapa fundamental en la comprensión de los AINEs, donde se describieron los roles de las prostaglandinas (PGs) sobre la fiebre, dolor, contracción uterina, circulación sanguínea, secreción y protección gástrica. En 1971 Vane publicó sus observaciones acerca del efecto inhibitorio sobre la enzima ciclooxigenasa (COX) y la disminución subsiguiente en la producción de PGs, provocada por aspirina y luego indometacina, englobándose por años los efectos terapéuticos y las reacciones adversas en el mismo concepto farmacodinámico antiprostaglandínico.

En 1990 Needleman y en 1991 Xie con nuevas técnicas «ex vivo» y utilizando lipopolisacáridos bacterianos, describieron la síntesis «denovo» de una proteína COX. Se identificó la COX inducida como una isoforma distinta a la descripta por Vane y codificada por un gen diferente.

Se la llamó COX-2. Este descubrimiento modificó en los últimos años los conocimientos, explicándose que las acciones antiinflamatorias surgieran de la inhibición COX-2 (inducible), mientras que los efectos adversos están relacionados con la inhibición de la COX-1.

Hasta el año 1998 se consideraba racional clasificar a los AINEs según su estructura química. En la actualidad se considera que esto sólo tiene importancia en situaciones relacionadas a fenómenos de idiosincrasia y de hipersensibilidad a un compuesto o grupo químico particular.

Con el advenimiento de los llamados COXIBS (inhibidores COX-2) o inhibidores selectivos de la COX-2, la tendencia actual es agruparlos según su capacidad (en una determinada concentración y utilizando métodos «in vitro») de inhibir el 50% de la COX-2 y comparar con la concentración necesaria para inhibir el 50% de la COX-1. Las variaciones que se han visto en los datos reportados en los últimos años se relacionan a los diversos métodos experimentales de investigación utilizados para hallar resultados que ubiquen a un AINE en valores que indiquen su selectividad COX. De ahí que resumiendo todos los datos obtenidos se ha intentado agrupar a los AINEs según:

a) Equipotencia inhibidora de COX-2 versus COX-1 b) El porcentaje de inhibición de COX-1 cuando se inhibe el 80% de la COX-2, que correspondería. c) La concentración necesaria de un AINE para lograr efectos terapéuticos relevantes.

Diversos principios Activos/ Clasificación química

• Salicilatos
  • ácido acetilsalicílico
  • Clonixinato de Lisina
  • Benorilato
  • diflunisal
  • etersalato
  • salsalato
• Pirazolonas y análogos
  • fenilbutazona
  • feprazona
  • nifenazona
  • suxibuzona
• Derivados indolacéticos
  • acemetacina
  • glucametacina
  • indometacina
  • proglumetacina
  • oxametacina
  • sulindac
  • tolmetin
• Derivados arilacéticos
  • aceclofenac
  • diclofenac
  • fentiazac
  • nabumetona
• Derivados arilpropiónicos
  • butibufeno
  • fenbufeno
  • flurbiprofeno
  • ibuprofeno
  • ibuproxam
  • ketoprofeno
  • naproxeno
  • oxaprozina
  • tiaprofeno
• Oxicams
  • droxicam
  • meloxicam
  • piroxicam
  • tenoxicam
• Fenamatos
  • ácido meclofenámico
  • ácido mefenámico
  • ácido niflúmico
• Aminonicotínicos
  • Meglumina de Flunixín

Efectos

1) Acción analgésica:

En la acción analgésica esta relacionada con la inhibición de la síntesis de PG (prostaglandinas) a nivel central y periférico. A nivel periférico previene la sensibilización de los nociceptores y mantiene el umbral fisiológico de respuesta de estímulos nociceptivos y a nivel central podría considerarse inductores de la liberación de neurotransmisores inhibidores de la respuesta dolorosa. Son eficaces en cuadros donde la hiperalgesia esta mediadas por prostaglandinas, por lo que serán útiles en dolores con componente inflamatorio crónico o agudo. Son más antiálgicos que analgésicos en razón que no bloquean las PG ya liberadas. Tienen dosis techo, por encima de la cual no aumenta el efecto analgésico, pero si los efectos secundarios. No tienen efecto aditivos entre los AINES, por lo que no se deben asociar, ya que no aumentan el efecto analgésico y si los secundarios. Hay una gran variabilidad en la respuesta individual. Su eficacia la valoraremos por EVA (Escala visual análoga) del 1 al 10. El paciente responde: 1 no hay dolor, 10 el dolor es lo más intenso tolerable. El objetivo terapéutico es el EVA 1.

A nivel celular se han propuesto mecanismos más específicos como:

1. Interferencia con la activación de neutrófilos: Los AINEs inhiben la capacidad de adherencia de las células sanguíneas blancas, especialmente neutrófilos; con la consecuente inhibición de la quimiotaxis y de la agregación de neutrófilos.

2. Estimulación de la vía óxido nítrico-GMPc: Se ha demostrado que a nivel del nociceptor existe un equilibrio entre el simpático (AMPc) y el parasimpático (GMPc). Cuando un estímulo nocivo provoca la liberación de bradicinina, ésta estimula la liberación de PGE2 y aminas simpáticas, las cuales provocan aumento del AMPc, rompiendo el equilibrio y apareciendo el dolor. Los AINEs estimulan la liberación de óxido nítrico y determinan un incremento de GMPc, con lo cual se reestablece el equilibrio AMPc/GMPc a nivel del nociceptor.

3. Bloqueo de las citocinas: Se ha postulado que las citocinas tendrían un papel significativo en la inflamación, por lo tanto los AINEs inhiben indirectamente la liberación de las mismas a través de su acción sobre el factor de necrosis tumoral alfa.

4. Disminución en la expresión de canales iónicos sensibles a ácido (ASICs). Estudios recientes demuestran la existencia de canales sensibles al pH que emiten señales de dolor al haber un aumento de H+. La administración de AINEs reduce el dolor inducido por bajo pH al evitar la acidosis que acompaña a un proceso inflamatorio, además de inhibir directamente a los ASICs. Esta acción analgésica se ejerce en el SNC por medio de dos mecanismos:

1. La inhibición de formación de PG disminuye el procesamiento de los mensajes del dolor.

2. A nivel medular interfiere con los receptores de la sustancia P y a nivel supramedular activaría vías supraespinales inhibitorias de nocicepción.

Al analizar estas nuevas investigaciones nos damos cuenta que son fármacos completamente necesarios para controlar el dolor agudo y crónico; y al observar que los AINEs pueden ser útiles y reducir marcadamente el componente analgésico e inflamatorio, impidiendo o disminuyendo la partida de impulsos nociceptivos pueden ser administrados tanto antes como después de una lesión, por mecanismos que no solo dependen de la inhibición de las COXs.

2) Acción antitérmica:

Es consecuencia de la capacidad inhibidora de la síntesis de prostaglandina a nivel central. Reducen la liberación local de PGE2 en la región preóptica hipotalámica que regula el termostato de la temperatura corporal. La PGE2 cuya liberación es estimulada por la acción de diferentes pirógenos, actúa como mediador de la respuesta febril al alterar el punto fijo de la temperatura. Los AINES reducen la temperatura corporal si esta se halla previamente aumentada por el pirógeno.

3) Acción antiinflamatoria:

INFLAMACIÓN AGUDA: Se da no solamente por la inhibición de la síntesis de PG sino porque son capaces de desestructurar la secuencia de hechos a través de los cuales las células inflamatorias responden a señales extracelulares. Interfieren con diversas funciones de los neutrófilos: adhesividad, agregación, quimiotáxis, degranulación y generación de metabolitos reactivos de oxigeno.

INFLAMACIÓN CRÓNICA: En las fases iniciales y en determinados casos, la inhibición de síntesis de PG, reduce parte de la compleja sintomatología articular. También colabora en inhibir las fases iniciales de la acción de PMN.

Como se ha mencionado la acción principal de los AINEs, y por medio de la cual producen su principales efectos, es por la inhibición de las ciclooxigenasas.

Sin embargo los estudios actuales señalan que esta acción no es la única para producir su efecto antiinflamatorio, sino que también de manera directa o indirecta modifican otros mediadores de la inflamación:

a) Radicales de oxígeno y metabolitos citotóxicos.

b) Las citocinas que intervienen en la inflamación crónica.

c) El sistema de complemento que desarrolla actividades proinflamatorias.

d) Las cininas (bradicinina y precalicreína) que sensibilizan terminales nerviosas produciendo dolor.

e) Las aminas vasoactivas (histamina y serotonina) que favorecen el incremento de permeabilidad vascular, producidas en plaquetas, mastocitos y basófilos.

Por lo tanto, la capacidad que tienen los AINEs a nivel periférico para bloquear o inhibir todos o algunos factores mediadores de la inflamación enfatizan su importancia en la evolución de la respuesta inflamatoria y el dolor.

Otros efectos de los AINEs

• Enfermedad de Alzheimer

Además de los efectos farmacológicos en la inflamación y en la analgesia, pueden usarse en otras enfermedades que, al parecer, se encuentran poco relacionadas con ese mecanismo, pero que en realidad no lo son así; una enfermedad donde son usados los AINEs es en la enfermedad del Alzheimer.

Ésta enfermedad se caracteriza por la pérdida de neuronas y de sinapsis en la corteza de hipocampo y luego en otras áreas de la corteza cerebral, constituyendo así un trastorno neurodegenerativo progresivo con un comienzo insidioso, causando demencia, acompañada por alteraciones de las capacidades cognoscitivas, afectando inicialmente la memoria, y posteriormente otras funciones. Dicha pérdida de neuronas y de sinapsis se debe a destrucción celular, la cual ocurre por la acumulación de placas seniles extracelulares (beta amielodes). Cuando el nivel de pérdida de masa neuronal sobrepasa las capacidades compensatorias de otros circuitos cerebrales, se presentan los síntomas anteriormente mencionados.

La teoría de la cascada amiloide propone una serie de eventos que conlleva a la acumulación extracelular del amiloide, principalmente la que indica que la proteína estructural de la membrana plasmática neuronal llamada APP (amyloid precursor protein) empieza a ser degradada por una vía metabólica alternativa produciendo fragmentos de beta-amiloide, insolubles y neurotóxicos, primero alterando el funcionamiento y finalmente produciendo la muerte celular. Esto parece estar mediado por mecanismos de estrés oxidativo e inflamatorios. En los estudios de dichos mecanismos inflamatorios, también se ha informado que las prostaglandinas (PG) liberadas durante la reacción inflamatoria, causan rápidos cambios degenerativos, fundamentalmente la PGA1. Se ha sugerido que las prostaglandinas inducen elevación del péptido beta-amiloide que conduce a la acumulación de proteínas anormales, las cuales contribuyen a la degeneración y muerte neuronal.

Se realizó un estudio en 6989 sujetos sin trastornos cognoscitivos, donde se definieron 4 categorías excluyente en cuanto al uso de AINEs: 1) no uso de AINEs, 2) corto uso de AINEs (1mes o menos de uso acumu l a t i vo), 3) uso intermedio de AINEs (más de 1 mes pero < de 24 meses) y 4) uso prolongado (más de 24 meses de uso); como resultado, 394 desarrollaron demencia y de los cuales 293 reunían criterios de Enfermedad de Alzheimer, 56 de Demencia Vascular y 45 otros tipos de demencia. Este meticuloso estudio nos provee evidencia de que existe una asociación inve r s a entre el uso crónico de AINEs y la aparición de EA. Además posee como fuerza metodológica, teniendo siempre como limitante el hecho de ser un estudio observacional, el haber seguido a casi 7 000 pacientes por un período de casi ocho años. Los resultados muestran una relación lineal con respecto al tiempo de duración del uso de AINEs y prevención de la aparición de la enfermedad, llegando a un riesgo relativo (RR) de 0.20 para aquellos que usaron AINEs por lo menos por dos años.

Además, los antiinflamatorios no esteroideos inhiben la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de las ciclooxigenasas 1 y 2; ésta última se expresa en altas concentraciones en las células degenerativas del cerebro, y se ha sugerido que pueden disminuir su excesiva expresión a este nivel, dando como resultado el tratamiento profiláctico más apropiado, además de que la terapéutica con los inhibidores selectivos COX-2 resulta especialmente importante ya que su tolerancia en sujetos ancianos les coloca como agentes de elección para manejo a largo plazo.

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos también pueden reducir la excesiva activación de factores transcripcionales, responsables de la iniciación de la transcripción de genes proinflamatorios. Por otro lado, se ha sugerido que son capaces de proteger las neuronas de forma directa al reducir las respuestas celulares al glutamato.

Un estudio australiano en 163 pacientes con demencia 78 con enfermedad de Alzheimer, 45 con demencia vascular y 40 con otros tipos de demencia y 373 controles, investigó el empleo de 50 medicamentos diferentes y encontraron una relación inversa entre la enfermedad de Alzheimer y el uso de AINE (incluida la aspirina) y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Las asociaciones más sólidas se encontraron con el empleo concomitante de AINE y aspirina, de dos AINE y de dos bloqueadores H2. Se postula que el empleo de AINE en enfermedad de Alzheimer mejora el desempeño cognoscitivo pero no detiene los cambios histológicos. Sin embargo el mecanismo del efecto de este grupo de fármacos en la enfermedad de Alzheimer es complejo y desafortunadamente no está totalmente aclarado.

• Quimiopreventivos

Otro mecanismo de acción en el cual pueden usarse los AINEs es como quimiopreventivos, ya que diversos estudios han mostrado que la COX-2 se expresa en la angiogénesis tumoral y de células neoplásicas de cáncer de colon, esófago, vejiga, próstata, pulmón, piel y mama. La aspirina y otros AINE son los medicamentos más utilizados en la quimioprevención del cáncer de colon. La expresión de COX-2 se encuentra elevada hasta en el 90% del cáncer de colon esporádico y hasta en el 40% de los adenomas colónicos y sin elevación en el epitelio colónico normal.

En modelos animales se ha logrado hasta un 90% en la reducción de adenomas intestinales. El mecanismo preciso por el cual se logra esta disminución se desconoce. Se ha postulado que podría ser a través de inducción de apoptosis, disminución de angiogénesis o ambas. Un estudio reciente de Steinbach et al 9 mostró el efecto de celecoxib en poliposis familiar adenomatosa. Se conoce que el riesgo de cáncer de colon en poliposis familiar es de casi el 100%, así que se evaluó en este estudio clínico controlado con placebo el empleo de dos dosis distintas de celecoxib y un grupo placebo en 77 pacientes.

Después de seis meses de seguimiento se mostró una reducción en el número de pólipos del 28% en el grupo de dosis alta de celecoxib y del 30% en la suma del diámetro de los pólipos. El grupo en dosis bajas de celecoxib redujo el número de pólipos en un 11.9% y el diámetro de los mismo en un 14.6%, mientras el placebo lo hizo un 4.5% y un 4.9% en esas dos variables. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de dosis bajas de celecoxib y el placebo. Sin embargo, la incidencia de efectos secundarios fue similar entre los grupos, por lo que en la administración prolongada de AINEs debe de tomarse en cuenta la gran cantidad de reacciones adversas que se pueden presentar.

• Trombosis

Otro mecanismo de acción importante de los inhibidores selectivos de la Cox-2, es que no inhiben al tromboxano A2, y dicha consecuencia podría más bien incrementar el riesgo de trombosis. El tromboxano A2 no solamente estimula la agregación plaquetaria sino también es un vasoconstrictor potente. Sus efectos puede ser antagonizados por la prostaciclina, una prostaglandina vasodilatadora y la inhibición de la agregación plaquetaria. La prostaciclina es producida en gran parte por la Cox-2, en tejidos vasculares y probablemente por eso los vasos se ven afectados con el uso de inhibidores selectivos. La inhibición de la Cox-2 sin la inhibición de la Cox-1 puede mantener la síntesis del tromboxano A2 con su efecto vasoconstrictivo e inhibir la producción de la prostaciclina como vasodilatador y de esa manera inclinar el efecto hacia la vasoconstricción y la trombosis. Lo cierto es que la síntesis de prostaciclina es reducido por los inhibidores selectivos de la Cox-2 dando como resultado una mayor producción de tromboxano A2 que es un protrombótico.

Farmacocinética

Son ácidos débiles con un pKa menor a 5 y permanecen disociado a un pH 2 unidades por encima de su pKa. Poseen una rápida y buena absorción, metabolización hepática, presentando efecto de primer paso, elevada unión a proteínas plasmáticas y una buena distribución por difusión pasiva pH dependiente, gran liposolubilidad. La vida ½ es muy variable por lo que se los divide en dos grupos:

Vida ½ corta (<6hs.): AAS, diclofenac, etodolaco, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno.

Vida ½ larga (>6hs): Nabumetona, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam y sulindac.

Excreción renal en su mayoría en forma de metabolitos. La vía de elección para el tratamiento del dolor agudo es la intravenosa dado que permite un rápido comienzo de acción siendo conveniente una dosis carga que dependerá del fármaco para llegar a la ventana terapéutica rápidamente.

• Salicilatos

Se absorben bien en estómago y duodeno ya que, al pH gástrico, se encuentran en forma no ionizada, lo cual facilita su absorción por difusión simple; y con el aumento del pH en el duodeno se intensifica la solubilidad de los salicilatos y la disolución de las tabletas, lo que acelera su absorción. Después de una dosis se identifican concentraciones importantes en menos de 30 minutos, alcanzando una cifra máxima en aproximadamente 1 hora.

La rapidez de la absorción depende de muchos factores, en particular la velocidad de desintegración y disolución de las tabletas, el pH de las superficies mucosas y el tiempo de vaciamiento gástrico. A su paso por la mucosa y el primer paso hepático, parte del AAS se hidroliza a salicilato, cuanto más rápida es la absorción, menor es la hidrólisis y mayor la concentración máxima plasmática que se alcanza. El alimento reduce la velocidad de absorción. La absorción por el recto suele ser más lenta que la vía oral, y es incompleta y no fiable.

Se distribuyen en todos los tejidos corporales y líquidos transcelulares, son transportados activamente al LCR y cruzan fácilmente la barrera placentaria. Se unen a las proteínas plasmáticas un 80-90% (sobre todo a la albúmina).

Se metabolizan en el retículo endoplásmico y las mitocondrias del hígado, produciendo ácido salicilúrico, glucurónido de éter (fenólico) y glucurónido de éster (acilo). Se excretan por orina como ácido salicílico libre (10%), ácido salicilúrico (75%), glucurónido de éter/éster (10%/5%) o ácido gentísico (menos del 1%). En la orina alcalina puede eliminarse como ácido salicílico libre más de 30% del fármaco ingerido.

La vida media del AAS es de 15-20 minutos, la del salicilato es de 2-3 horas (en dosis bajas) y de 12 horas a las dosis antiinflamatorias usuales. El tratamiento prolongado produce cierto grado de inducción hepática, que tiende a reducir los niveles plasmáticos.

• Paraaminofenoles

Se absorben de manera rápida y casi completa a través del tubo digestivo, teniendo una biodisponibilidad del 75-90%. La velocidad de absorción depende fundamentalmente de la velocidad de vaciamiento gástrico. Se alcanza una concentración máxima plasmática en 30-90 minutos. Se absorbe bien por vía rectal, aunque más lentamente que en el tubo digestivo alto. Su fijación a proteínas plasmáticas es variable, pero a concentraciones tóxicas se fijan un 20-50%.

El 95% del fármaco se metaboliza en el hígado conjugado con ácido glucurónico (60%) o sulfúrico (35%). El otro 4-5% se convierte en la fracción microsómica del hígado, por acción de las oxidasas mixtas y el citocromo P-450, en N-acetilbenzoquinoneimida que es inactivado por reacción con los grupos sulfhidrilo del glutatión y eliminado en la orina conjugado con cisteína y ácido mercaptúrico. A dosis elevadas de paracetamol, las otras dos vías del metabolismo se saturan y se crea un exceso de N-acetilbenzoquinoneimida que agota los niveles hepáticos de glutatión, entonces el metabolito puede reaccionar covalentemente con aminoácidos de las enzimas y proteínas hepáticas, a las que inactiva y llega a provocar necrosis hepática aguda. Además los niños tienen una menor capacidad de glucuronidación, que los hace más susceptibles a sufrir este trastorno.

Su vida media es de 2-2.5 horas, aunque es mayor en recién nacidos y en pacientes con insuficiencia hepática. Después de una dosis terapeútica es posible identificar en orina 90-100% del fármaco en las primeras 24 horas.

• Derivados pirazólicos

El metamizol (dipirona) se absorbe bien por vía oral, alcanzando una concentración máxima en 1-1.5 horas. Se hidroliza a 4-metilaminoantipirina y 4-aminoantipirina (ambos activos), y 4-formilaminoantipirina (que es inactivo). La vida media de los metabolitos activos es de 2.5-4 horas, y aumenta con la edad.

La propifenazona se absorbe vía oral y alcanza una concentración máxima en 0.5-1 hora y tiene una semivida de 1-1.5 horas.

La fenilbutazona se absorbe rápido y por completo a través del tracto gastrointestinal. El 98% del fármaco se une a proteínas plasmáticas. Tiene una vida media de 50-65 horas. Uno de sus metabolitos, la oxifenbutazona, posee también actividad antirreumática, se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y tiene una vida media de varios días.

• Derivados del ácido propiónico

Todos se absorben de forma bastante completa por vía oral. Los alimentos reducen la velocidad de absorción, pero no la cantidad absorbida. La absorción por vía rectal es lenta e irregular. Se unen intensamente a la albúmina (alrededor del 99%) a las concentraciones plasmáticas habituales. En la cirrosis hepática, artritis reumatoide y en ancianos aumenta la fracción libre del fármaco.

Difunden bien y pasan al líquido sinovial, donde alcanzan concentraciones del 50-70% con respecto a las del plasma. En administración crónica, estas concentraciones son más estables que las plasmáticas. Atraviesan la placenta y alcanzan concentraciones muy bajas en la leche materna (naproxeno: 1%). Su metabolismo es intenso y variado, de forma que la excreción renal activa es mínima (<1%). Entre los procesos metabolizadores destacan la hidroxilación, la desmetilación y la conjugación (principalmente con ácido glucurónico). Las semividas de eliminación oscilan entre 2 y 4 horas, excepto para el flurbiprofeno (5.5 horas) y el naproxeno (13-14 horas). El piquetoprofeno se emplea sólo por vía tópica.

• Oxicams

Tras ingerir el piroxicam, se absorbe completamente, alcanzando una concentración máxima plasmática en 2-4 horas. Los antiácidos y alimentos no modifican la rapidez ni la magnitud de su absorción. Sufre una importante recirculación enterohepática, lo que le da una semivida prolongada (50 horas aproximadamente, aunque varía mucho de persona a persona).

Se une de manera extensa a las proteínas plasmáticas (99%) y se distribuye al líquido sinovial, donde alcanza el 50% de la concentración plasmática, aproximadamente (aunque después de 7-12 días, las concentraciones son aprox. iguales en plasma y líquido sinovial). La principal transformación metabólica es la hidroxilación, mediada por citocromo P-450, y la glucuronidación, de forma que sólo el 5-10% se excreta por orina y heces sin metabolizar.

• Derivados del ácido acético

La indometacina se absorbe de manera rápida (tmáx = 2 horas) y casi completa (90% en 4 horas) por vía oral. Por vía rectal la absorción es igualmente rápida, pero la concentración máxima alcanzada es inferior, por lo que algunas de sus reacciones adversas (cefaleas o aturdimiento) pueden desaparecer al emplear esta vía. Se distribuye por todo el organismo y en el líquido sinovial alcanza concentraciones similares a las plasmáticas en 5 horas. Se une a las proteínas plasmáticas en un 90%.

Se metaboliza por O-desmetilación (50%), N-desacilación y conjugación con ácido glucurónico (10%). El 10-20% se elimina sin metabolizar por secreción tubular activa (esta secreción puede ser inhibida por probenecid). Su vida media es variable (1-6 horas), tal vez debido a las diferencias en la circulación enterohepática de las personas.

• Inhibidores de la COX-2

Después de ingerido el rofecoxib se absorbe con facilidad y se liga ávidamente a proteínas plasmáticas. Su metabolismo se lleva a cabo por las reductasas citosólicas que producen derivados dihidro. Gran parte del fármaco es excretado por orina en forma de metabolitos, y el 14% es excretado por heces, sin cambios. Su vida media es de unas 17 horas. Se han notificado casos de interacciones con rifampicina, metotrexato y warfarina.

• Derivados del ácido antranílico (fenamatos)

Se alcanzan concentraciones máximas plasmáticas en 0.5-2 horas después de ingerir una dosis de meclofenamato, y en 2-4 horas después de ingerir ácido mefenámico. Ambos poseen vidas medias similares (2-4 horas).

La mitad de la dosis de ácido mefenámico se excreta por orina, principalmente en forma de metabolito 3-hidroximetilo conjugado o como metabolito 3-carboxilo y sus conjugados. El 20% del producto es expulsado por las heces, sobre todo como metabolito 3-carboxilo no conjugado.

• Otros

La nimesulida se absorbe de forma rápida y casi completa por vía oral, por vía rectal su biodisponibilidad es de 70%. Se fija a las proteínas plasmáticas en un 99%. Sufre intensa metabolización, principalmente a 4-hidroxi-nimesulida, eliminándose por orina en un 70% y heces en un 20%. Su vida media es de 1.5-5 horas.

Farmacodinamia/ Mecanismo de acción

La acción básica es la inhibición de la ciclooxigenasa, enzima que convierte el ácido araquidónico en endoperóxidos cíclicos, los cuales se transforman en PG y en tromboxanos, la inhibición de su síntesis por los AINEs sería responsable de su actividad terapéutica y de varios efectos tóxicos de este grupo de fármacos. Los AINEs actuales no pueden inhibir la vía de la lipooxigenasa por lo que continúan formándose leucotrienos y otros elementos activos, por esto se comprende la limitación de éstos fármacos para controlar los procesos en los que intervengan numerosos mediadores. La inhibición de la acción de la ciclooxigenasa es de forma competitiva y reversible reduciendo de esta forma la síntesis de PG, excepto la aspirina que inhibe irreversiblemente acetilando de manera covalente el sitio activo de la enzima, por lo que la inhibición de la ciclooxigenasa dura toda la vida de la plaqueta.

Se han identificado dos tipos de ciclooxigenasa COX-1 y COX-2, la COX-1 es inducida por factores fisiológicos y tiene acciones protectoras, su activación produce tromboxanos A2 a nivel plaquetario, PC (Prostaciclinas) en la mucosa gástrica y PG E2 (efecto vasodilatador) a nivel renal, la COX-2 es estimulada por la inflamación y determina la formación de prostaglandinas y otros mediadores. Por lo que se desprende que aquellos que inhiben selectivamente la COX2 serian responsable de los efectos antiinflamatorios y los de la COX1 de los efectos colaterales. Se clasifican en tres grupos los que inhiben indistintamente la COX1 y la COX2 como el ibuprofeno, los que inhiben preferentemente la COX1 como la Indometacina y los que lo hacen sobre la COX2, nabumetona, meloxicam, rafecoxib, celecoxib, parecoxib.

El mecanismo de acción por el que los antiinflamatorios no esteroideos ejercen sus efectos radica en la inhibición de las ciclooxigenasas. Las ciclooxigenasas son enzimas involucradas en la transformación del ácido araquidónico por dos reacciones críticas, una de ciclooxigenación y la otra de peroxidación, en prostaglandinas, mediadores químicos en la inflamación y otros procesos.

Entre 1989 y 1992 se llevó a cabo la investigación que condujo al descubrimiento de las dos isoformas de la ciclooxigenasa. Ahora se sabe que la COX-1 y la COX-2 difieren en un solo aminoácido aunque los sitios activos de las enzimas son idénticos.

La diferencia entre las dos enzimas radica en su expresión temporal. La COX-1 es constitutiva en todos los tejidos especialmente en riñón y el tubo gastrointestinal; participa en la producción de prostaglandinas que intervienen en procesos fisiológicos tales como: protección del epitelio gástrico, mantenimiento del flujo renal, la agregación plaquetaria, la migración de neutrófilos y también se expresan en el endotelio vascular. La COX-2 en cambio es una enzima que se expresa tras inducción inflamatoria, aunque es constitutiva en SNC y riñón. La expresión de la COX-2 es provocada por diversos mediadores inflamatorios (interferón γ, factor de necrosis tumoral α, interleucina 1, factores de corecimiento, etc.) en diversas células (monocitos, macrófagos, células endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema nervioso central, estómago, riñón, pulmón y ciertos tejidos afectados por procesos neoplásicos). Otra diferencia entre las ciclooxigenasas es la localización: la COX-1 se encuentra asociada al retículo endoplásmico y la COX-2 a la envoltura nuclear.

La inhibición sobre la actividad enzimática de las ciclooxigenasas depende del fármaco en cuestión. Se conoce la estructura de la COX-1 ovina que consta de tres dominios: un dominio del tipo del factor de crecimiento epidérmico, una unidad de fijación a membrana y el sitio activo. En la entrada a la cavidad donde se encuentra el sitio activo se localiza un residuo de serina (Ser530). El ácido acetilsalicílico acetila irreversiblemente este residuo de serina bloqueando el acceso del ácido araquidónico al sitio catalítico; con otros AINE la inhibición es reversible pues crean impedimentos esteáricos en la entrada a la cavidad catalítica tras su interacción con diversos residuos.

Recientemente se han propuesto nuevos mecanismos por los que los AINE actúan. El caso de la analgesia producida por estos fármacos proporciona hipótesis interesantes e independientes a la síntesis de prostaglandinas. Se propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno con lo que disminuye el dolor y la inflamación; también se considera que la óxido nítrico sintetasa se relaciona con la COX-2, pues el óxido nítrico activa ésta enzima y aumenta la producción de prostaglandinas. El diclofenaco afecta tanto a COX-2 como a NOS. Por último, el hecho de que los AINEs no produzcan sueño, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de acción sea el hipotálamo.

El objetivo de la nueva generación de AINEs es la búsqueda de inhibidores selectivos de la COX-2 para evitar los efectos adversos de la inhibición de COX-1. La mayoría de los AINEs disponibles en el mercado inhiben de manera no selectiva a las ciclooxigenasas, incluso en mayor medida a la COX-1; con excepciones de nabumetona, nimesulida y meloxicam con selectividad por COX-2, aunque no absoluta. Los primeros AINEs considerados inhibidores selectivos de la COX-2 fueron celecoxib y rofecoxib, pero la ventaja de su uso se ve disminuida por la inhibición de la enzima en tejidos donde es constitutiva, interfiriendo así en el funcionamiento renal, la ovulación y las acciones vasculares; pero el beneficio de suprimir las lesiones gastrointestinales representa un incentivo importante para su difusión.

Efectos secundarios

Sistema Nervioso Central:

Cefaleas, mareos y somnolencia. Con el ibuprofeno se puede observar disfunción cognitiva, irritabilidad y pérdida de memoria.

Pleuropulmonar:

Broncoespasmo en el 10% de asmáticos, rinitis, pólipos nasales. Más frecuente con AAS.

Función renal:

La inhibición de las PG causa disminución de la función glomerular, liberación de renina, efecto sobre la hormona ADH, determinando lesiones que pueden ser de cuatro tipos: alteraciones hidroelectrolíticas, fallo renal agudo, síndrome nefrótico con nefritis aguda intersticial, y necrosis papilar. La mayoría de las lesiones son reversibles si se diagnostican a tiempo y se suspende el tratamiento. Casi todos los efectos deletéreos se producen en un contexto de hipovolemia con disminución del volumen circulante eficaz, sobre todo en tratamientos prolongados y en pacientes susceptibles. Se observan en un 5% de los pacientes sanos y en el 20% de los pacientes de riesgo. Los factores de riesgo son:

Enfermedad renal.

Enfermedades cardiovasculares.

Diabetes.

Cirrosis.

Ascitis.

Añoso.

Uso concomitante con diuréticos.

Las alteraciones hidroelectrolíticas son el resultado de la inhibición de la PG sobre la ADH y el eje renina- angiotensina- aldosterona lo que lleva a un incremento de la absorción de Na+ y disminución de la secreción de K+. Nefritis intersticial es más frecuente en mujeres y ancianos, se debe a una reacción de hipersensibilidad que aumenta la permeabilidad vascular renal con la consiguiente proteinuria. Necrosis papilar menos común pero más grave siendo la afectación crónica renal más frecuente.

Gastrointestinales:

Es el efecto adverso más frecuente, la mayoría de las veces es leve y no da síntomas, pero pueden ser muy graves. Las PG limitan la secreción ácida gástrica, estimulan la formación de mucus. Los AINES además de producir lesión local que depende del pH de la luz, con retrodifusion ácida a la mucosa, reducen el flujo sanguíneo de la mucosa, favoreciendo la lesión y afectan el funcionamiento de los neutrófilos induciendo la liberación de factores tisulares destructores. La seguridad de los AINES depende de varios factores como: la concentración sanguínea alcanzada, el tiempo que el antiinflamatorio permanece en la mucosa gástrica y edad de los pacientes. Los factores predisponenetes para estos efectos son: edad mayor a 60 años, uso de corticoides, antecedente de ulcera, tabaquismo, uso de AINEs muy ulcerógenos. Pueden causar: Esofagitis, Ulceras (siendo sus complicaciones más frecuentes hemorragia y perforación), gastroduodenitis, lesiones tópicas y enteropatías. La incidencia y el tipo de alteraciones difieren según el fármaco considerado.

Hepáticos

Coincidiendo con el uso sin prescripción medica, la incidencia de hepatotoxicidad por paracetamol esta en aumento. En los Estados Unidos y en el Reino Unido, la toxicidad por paracetamol se estima que representó el 50 % del total de intoxicaciones por medicamentos. En el Reino Unido la intoxicación por paracetamol parece ser la causa más común de insuficiencia hepática aguda. La hepatotoxicidad por ácido acetilsalicílico es dosis-dependiente. Las mujeres jóvenes con trastornos tales como fiebre reumática y artritis reumatoide juvenil parecen tener un riesgo más alto. La magnitud del riesgo de hepatotoxicidad clínicamente relevante en lo usuarios de acido acetilsalicílico no se conoce. Se han descrito elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas en la mitad de los pacientes que reciben dosis antiinflamatorias completas de ácido acetilsalicílico. La dipirona no parece provocar hepatotoxicidad.

Efectos hematológicos:

Pueden causar disminución de la agregación plaquetaria, solo el AAS inhibe en forma irreversible a la ciclooxigenasa, por lo que la prolongación de tiempo de sangría es considerable y dosis dependiente, los otros AINES tienen efectos reversibles. Este efecto puede ser beneficioso en el postoperatorio, sobre todo en los que pueden inducir tromboembolismos, e isquemia miocárdica con concentraciones aumentadas de TXA2. El efecto sobre el sangrado intraoperatorio es controvertido, a altas dosis interfiere con la síntesis de protrombina. Además pueden producir agranulocitosis, neutropenia y anemia siendo mayor su frecuencia con el uso de dipirona.

Otros efectos secundarios:

Reacciones de tipo urticaria, edema angioneurótico, hipotensión, shock, sincope, las reacciones de tipo alérgico no son cruzadas entre los diferentes tipos de AINEs.

Prolongación de la gestación y del trabajo de parto. Maduración fetal (este efecto puede ser buscado y de hecho forma parte de la terapéutica).

• Síndrome De Reye

El primer estudio de casos y controles que demostró una asociación entre el síndrome Reye y los salicilatos en niños con enfermedad vírica previa, especialmente resfriado y varicela, apareció en 1980. Esta se siguió de tres estudios adicionales de casos y controles publicados en 1982. En todos estos estudios se encontró una fuerte asociación y más del 95 % de los casos habían estado expuestos a los salicilatos.

Recomendaciones generales en el uso de AINEs

En los procesos sin componente inflamatorio donde el síntoma predominante es el dolor, debería iniciarse el tratamiento con un analgésico. Si no se consigue mejoría, debería iniciarse el tratamiento con un AINE, eligiendo el que menos efectos secundarios produzca al paciente y sea más eficiente.

Se debe comenzar con la dosis más baja posible e irla incrementando, si se ve necesario, en función de la respuesta terapéutica y efectos adversos.

Usar preferentemente un AINE conocido por su experiencia de uso antes de utilizar otros nuevos que no han demostrado suficientemente su eficacia y seguramente sean menos eficientes preferiblemente los de vida media corta para evitar problemas con los efectos adversos. Se debe esperar un mínimo de 2 semanas a la respuesta terapéutica, que si no se obtienen conduce a replantear el diagnostico y reintentar tratamiento combinado de AINE. La ingesta del AINE debe hacerse con un vaso de agua permaneciendo unos 15 minutos de pie para evitar posible irritación esofágica.

Recomendaciones de usos de AINEs en pacientes con otras patologías asociadas Pacientes con alteración renal: Los pacientes con la función renal alterada y en tratamiento con AINEs pues empeorar como consecuencia de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. En el caso que estén en tratamiento con antidiabeticos orales, además, puede desplazarse el fármaco de su unión a las proteínas plasmáticas con lo que se incrementara su actividad hipoglucemiana. En estos pacientes se deberían realizar controles periódicos de creatinina sérica y de su aclaración y administrar el AINE a la dosis más baja posible.

Pacientes con alteración hepática: La mayoría de los AINEs son potencialmente hepatotóxicos, por lo que en tratamientos crónicos con AINEs deberían monitorizarse las enzimas hepáticas. Un aumento de estas 2 veces su valor normal debe alertar sobre una posible hepatotoxicidad. Si las enzimas aumentan progresivamente o hay síntomas de enfermedad hepática, se debe suspender el tratamiento inmediatamente.

Pacientes con insuficiencia cardiaca: La disminución de la volemia asociada a la insuficiencia cardiaca provoca la producción de prostaglandinas renales para mantener la perfusión renal. Al bloquear los AINEs la producción de estas prostaglandinas, también bloquean la vasodilatación compensadora, se retiene sodio y agua, con lo cual se empeora la insuficiencia cardiaca. Se debe hacer una determinación de la creatinina y electrolitos en los 7 primeros días del tratamiento. En pacientes en tratamiento con digoxina se corre riesgo de intoxicación digitálica debido a la reducción del aclaramiento de creatinina que provocan los AINEs.

Pacientes con hipertensión arterial: Los AINEs interaccionan con todos los antihipertensivos cuyo mecanismo de acción se basa en el incremento de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadores como diuréticos de asa, tiazidas, betabloqueantes, alfabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina. Se debe monitorizar la tensión arterial de pacientes que tomen AINE y diuréticos, betabloqueantes o IECA. Pueden utilizarse con antagonistas de calcio y alfa-adrenérgicos.

Pacientes con alguna patología gástrica: Utilizarlos solo si es necesario. Utilizar tratamiento alternativos en la medida de lo posible, sobre todo cuando pueda se suficiente un analgésico.

Ventajas de los AINEs:

• No producen depresión respiratoria.

• No producen dependencia síquica ni física.

• No desarrollan tolerancia.

• Efecto aditivo con los opiáceos: analgesia balanceada.

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NOTA: El uso de AINEs debe ser indicado por profesionales del área médica, ya que el uso indiscriminado puede acarrear efectos secundarios indeseables.

Véase también

• Esteroideos