Lupus eritematoso sistémico

El lupus eritematoso sistémico (LES o lupus) es una enfermedad autoinmune crónica. En ésta, el sistema inmunológico ataca a las células del organismo y los tejidos, produciendo inflamación y daño debido a la unión de autoanticuerpos a las células del organismo, y al depósito de complejos antígeno-anticuerpo.

El lupus puede afectar cualquier parte del organismo, aunque los sitios más frecuentes son el corazón, las articulaciones, la piel, los pulmones, los vasos sanguíneos, el hígado, los riñones y el sistema nervioso. El curso de la enfermedad es impredecible, con periodos de crisis alternados con remisión. El lupus se presenta más comúnmente en africanos y en mujeres. Las primeras manifestaciones de la enfermedad se observan frecuentemente entre los 15 y 45 años de edad.^[1] Aunque hasta el momento no hay una cura, los síntomas se tratan principalmente con corticosteroides e inmunosupresores.

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Etimología

El origen del nombre es desconocido, el término lupus significa ‘lobo’ en latín, tal vez debido a que el rostro inflamado del paciente adopta una burda similitud con la cara de un lobo. La enfermedad normalmente exhibe —en la nariz y las mejillas— un eritema malar con forma de alas de mariposa. Algunos médicos creen que el eritema —que probablemente fue más severo en siglos anteriores— creaban lesiones que se parecían a los mordiscos o arañazos de un lobo.

Más extraño todavía es el informe de que el término lupus no proviene directamente del latín, sino de un estilo francés de máscara que las mujeres vestían para ocultar el eritema de sus rostros.

Historia

La historia del lupus eritematoso se puede dividir en tres periodos: el clásico, el neoclásico y el moderno. El periodo clásico comienza cuando la enfermedad fue reconocida por primera vez en la Edad Media y se vio la descripción de la manifestación dermatológica de la enfermedad. El término lupus se atribuye al médico del siglo XII Rogerius, quién lo utilizó para describir el eritema malar clásico. El periodo neoclásico se anunció con el reconocimiento de Móric Kaposi en 1872 de la manifestación sistémica de la enfermedad. El periodo moderno empieza en 1948 con el descubrimiento de las células del lupus eritematoso (aunque el uso de estas células como indicadores de diagnóstico ha sido ahora abandonado en gran parte) y se caracteriza por los avances en nuestro conocimiento de la fisiología patológica y las características clínicas y de laboratorio de la enfermedad, así como los avances en el tratamiento.

La medicación útil para la enfermedad fue descubierta por primera vez en 1894, cuando se divulgó por vez primera que la quinina era una terapia efectiva. Cuatro años después, el uso de salicilatos en conjunción con la quinina demostró ser todavía más beneficioso. Este fue el mejor tratamiento disponible para los pacientes hasta mediados del siglo veinte cuando Hench descubrió la eficacia de los corticoesteroides en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico.

Epidemiología

La prevalencia en la población general —dependiendo de la zona— se encuentra entre 4 y 250 casos por cada 100.000 habitantes.

Sin embargo, estas estadísticas varían a través del mundo, encontrándose que en Norteamérica, Asia y en el norte de Europa afecta a 40 de cada 100.000 habitantes, con una mayor incidencia entre la población hispana y afroamericana.

Cerca del 90% de los casos corresponde al grupo de mujeres en edad fértil (Relación mujer/varón: 9/1).

Aparece sobre todo al final de la segunda década de vida del paciente y al principio de la tercera. Solamente en el 10-15% de los casos la enfermedad tiene su comienzo a partir de los 50 años. Asimismo, puede iniciar antes de la pubertad en el 20% de los casos.

Afecta a 1 de cada 4000 personas en Estados Unidos, y las mujeres lo padecen de 5 a 15 veces más a menudo que los hombres. Esta enfermedad parece estar más extendida entre mujeres africanas, asiáticas, hispanas y nativas americanas, pero esto podría deberse a factores socioeconómicos. Las personas con parientes que sufren de lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide o TTP (púrpura tombocitópénica trombótica) tienen un riesgo ligeramente más elevado de padecerlo que la población general. Una persona con uno de los padres o un hermano con la enfermedad tiene un 10% más de posibilidad de desarrollarla. Sólo el 5% de los niños nacidos de padres con lupus desarrollará la enfermedad.^[2]

Etiología

La causa es desconocida. Sin embargo, al tratarse de una enfermedad autoinmune hay distintos factores que pueden influir en el sistema inmunológico y provocar lupus. Se han supuesto varias hipótesis, entre ellas la genética y la ambiental. La exposición a la luz solar también podría ser un factor provocador de la patología. De hecho, muchos individuos con lupus tienen fotosensibilidad a los rayos ultravioletas. Asimismo, las hormonas, en concreto los estrógenos femeninos, se han propuesto como causantes de la enfermedad. De hecho, se ha observado que las píldoras anticonceptivas pueden acelerar su aparición en mujeres genéticamente predispuestas.

La causa exacta de la enfermedad es desconocida, y no hay consenso en si es una sola circunstancia o un grupo de enfermedades relacionadas. El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad inflamatoria crónica. Se cree que es una reacción de hipersensibilidad del tipo III (enfermedad del suero), que se caracteriza por la producción de anticuerpos que actúan en contra de los componentes nucleares de las propias células. Hay tres mecanismos por los cuales se piensa que el lupus se desarrolla.

Genéticas

El primer mecanismo puede surgir genéticamente. Las investigaciones indican que el lupus eritematoso sistémico puede tener un vínculo genético. Varios genes necesitan verse afectados por el lupus para producirse, y los genes más importantes se localizan en el cromosoma 6. Estos genes pueden producirse aleatoriamente o ser el resultado de una herencia. Además, quien sufre de LES presenta alterados los sitios vinculante del gen RUNX-1, que puede ser la causa o contribuir (o ambas cosas a la vez) a este estado. La alteración de los lugares vinculados del RUNX-1 también se ha encontrado en pacientes con psoriasis y artritis reumatoide.

Causas ambientales

El segundo mecanismo puede deberse a factores medioambientales. Estos factores no sólo pueden agravar el estado de un lupus ya existente, sino que también pueden desencadenar un inicio de la enfermedad. Entre las causas de este tipo se incluyen ciertos medicamentos (como algunos antidepresivos y antibióticos), estrés extremo, exposición a los rayos solares (ultravioleta), hormonas e infecciones. Algunos investigadores se han esforzado en encontrar una conexión entre ciertos agentes infecciosos (virus y bacterias), pero no se ha podido vincular consistentemente ningún patógeno a la enfermedad.

Lupus inducido por medicamentos

Finalmente, hay un lupus inducido por medicamentos. Es un estado reversible que normalmente se produce en pacientes que han sido tratados de una enfermedad a largo plazo. El lupus inducido por drogas imita al lupus sistémico. Generalmente, una vez que el paciente ha dejado la medicación que desencadenó el episodio, no se repiten ni signos ni síntomas de lupus. Hay cerca de 40 medicamentos actualmente en uso que pueden causar este estado, si bien las drogas más comunes son la procainamida, la hidralacina y la quinidina.

Fisiopatología

  El citoplasma, y la superficie celular, además de las moléculas solubles como IgG y factores de la coagulación.

El rasgo más notable de anticuerpos de anti-ADN es su asociación con la glomerulonefritis.

Anomalías en apoptosis

• La apoptosis en los monocitos y los queratinocitos produce mayor exposición antigénica.
• Incremento de la expresión de las Fas por los linfocitos B y los linfocitos T.
• Hay correlación entre índice apoptósico de linfocitos y la actividad de la enfermedad.

Los macrófagos de cuerpo tingible son unas células fagocíticas grandes en los núcleos germinales de los ganglios linfáticos. Expresan proteína CD68. Estas células normalmente engullen los linfocitos B que han experimentado apoptosis después de una hipermutación somática. En algunos pacientes con lupus eritematoso sistémico, significativamente se pueden encontrar pocos macrófagos de cuerpo tingible, y estas células raramente contienen material de células B apoptóticas. Además, los núcleos apoptóticos no ingeridos pueden encontrarse fuera de los macrófagos de cuerpo tingible. Este material puede representar una amenaza a la tolerancia de linfocitos B y linfocitos T. Las células dendríticas en el núcleo germinal pueden endocitarse como material antigenético y presentarlo a los linfocitos T, activándolos. Además, la cromatina apoptótica y los núcleos pueden sujetarse a la superficie de células folicular dendrítica y hacer que este material esté disponible para activar otros linfocitos B que pueden adquirir aleatoriamente especificación propia a través de hipermutación somática.

Sistema del complemento

El lupus eritematoso sistémico se asocia a defectos en lectinas y el sistema del complemento clásico.

Manifestaciones clínicas

Inicialmente el lupus puede afectar prácticamente cualquier órgano o sistema, o bien tener carácter multisistémico. La gravedad varía entre leve e intermitente o persistente y fulminante.

Los síntomas generales son: cansancio, malestar general, fiebre, anorexia y adelgazamiento.

Las manifestaciones iniciales y crónicas son

• fiebre,
• malestar,
• artralgias (dolores articulares),
• mialgia y
• fatiga física.

Ya que a menudo se ven también en otras enfermedades, estos signos y síntomas no forman parte del criterio diagnóstico para determinar el lupus eritematoso sistémico. Cuando se dan conjuntamente con otros signos y síntomas, sin embargo, se consideran sugestivos.

Un resumen de posibles síntomas del Lupus Eritematoso Sistémico se da en la siguiente tabla:

Manifestaciones dermatológicas

Al menos el 30% de los pacientes presenta alguno de los síntomas dermatológicos (y el 65% sufre esos síntomas en algún momento). Entre el 30% y el 50% sufren el clásico eritema malar (erupción en la mejilla) con forma de alas.[1] "La erupción malar es una erupción eritematosa fija, plana o elevada que afecta a mejillas y puentes de la nariz, y que con frecuencia afecta a la barbilla y pabellones auriculares".[2]

Exantema maculopapuloso difuso que predomina en zonas expuestas al sol e indica exacerbación de la enfermedad.[3]

La pérdida de pelo puede ser irregular, aunque también puede ser difusa. En lupus eritematoso sistémico vuelve a crecer, en LED (lupus eritematoso discoide) no.[4]

Urticaria, edema periorbitario, lesiones ampollosas, eritema multiforme, lesiones de tipo liquen plano y paniculitis.

El lupus eritematoso sistémico (20%) puede provocar verdaderas desfiguraciones ya que se presentan atrofias y cicatrizaciones que provocan perdida de anexos.

Las lesiones tienen bordes elevados, presentan descamación y taponamiento folicular.

Las lesiones cutáneas son fotosensibles y adoptar forma anular, psoriasiforme aunque no cicatrizan.

A veces se presentan lesiones cutáneas vasculíticas del tipo de púrpura, ulceras, gangrena digital.

Las ulceras superficiales y ligeramente dolorosas en la boca y la nariz son frecuentes en los enfermos con lupus.

Manifestaciones musculoesqueléticas

La mayor parte de las veces los pacientes buscan atención médica debido a dolores articulares, en las pequeñas articulaciones de las manos y la muñecas normalmente afectadas, aunque también puede darse en cualquier otra articulación. Al contrario que la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico no es una patología que normalmente destruya el hueso, sin embargo, las deformidades causadas por la enfermedad pueden llegar a ser irreversibles en al menos el 20% de los pacientes.

La mayoría padece artritis intermitente con tumefacción fusiforme y simétrica de las articulaciones.

Articulaciones más afectadas: Interfalángicas proximales, metacarpofalángicas de manos, muñecas y rodillas. Hinchazón difusa de manos y pies, y tenosinovitis.

Las deformidades articulares son infrecuentes, 10% presenta una deformidad en cuello de cisne, y una desviación cubital de más MCF.

Las erosiones son raras, se pueden observar nódulos subcutáneos.

La necrosis isquémica de los huesos es una causa frecuente de dolor en la cadera, rodilla y el hombro en pacientes tratados con glucocorticoides.

Manifestaciones gastrointestinales

• Dolor abdominal
• Pancreatitis aguda que puede ser grave.
• Arteritis mesentérica
• Ascitis en un 10%
• Úlcera péptica
• Apendicitis
• Diverticulitis
• Náuseas, diarreas y molestias inespecíficas (peritonitis lúpica).
• Vasculitis intestinal muy peligrosa con dolor abdominal espasmódico de naturaleza aguda, vómitos y diarrea. Puede llegar a perforar los intestinos.
• Hepatomegalia (30%)

Manifestaciones hematológicas

Anemia y deficiencia de hierro se desarrollan en al menos la mitad de los pacientes. Bajo nivel plaquetario y del recuento de los glóbulos blancos se puede dar debido a la enfermedad o a los efectos secundarios del tratamiento farmacológico. Trombosis en vasos de cualquier calibre.

Los anticuerpos frente a fosfolípidos (anticoagulante lúpico y anticardiolipina) se asocian a la vasculitis y a la trombosis.

Puede haber embolos a cerebro por la endocarditis de Libman-Sacks. Puede desarrollarse una enfermedad degenerativa de las arterias coronarias, debido a la exposición de los vasos a los inmunocomplejos y a la hiperlipidemia secundaria a tratamiento con glucocorticoides

El anticoagulante lúpico y la anticardiolipina provocan trombocitopenia, coagulación venosa o arterial recidivante, abortos recurrentes y valvulopatía. AL asociado con hipoprotombinemia o trombocitopenia provoca hemorragias. Pueden aparecer anticuerpos contra los factores de la coagulación VIII y IV

Manifestaciones cardíacas

Los pacientes suelen presentar inflamación en varias partes del corazón: pericarditis, miocarditis y endocarditis. La endocarditis del lupus eritematoso sistémico es característicamente no infecciosa (endocarditis de Libman-Sacks), e implica tanto a la válvula mitral como a la tricúspide. Puede haber insuficiencia valvular asociada. La arterioesclerosis es mucho más frecuente y avanza mucho más rápido en pacientes con lupus eritematoso sistémico que en la población general.^[4]

La pericarditis es la manifestación más frecuente del lupus cardiaco. Puede haber taponamiento por derrame pericárdico.

La miocarditis puede llevar a arritmia, muerte súbita e ICC (insuficiencia cardiaca crónica).

Puede haber infarto cardiaco por vasculitis.

Manifestaciones renales

La hematuria o proteinuria indoloras suelen presentarse como único síntoma renal. Debido al temprano reconocimiento y control del lupus eritematoso sistémico, la última etapa de la afectación renal se da en menos del 5% de los paciente.

Casi todos los pacientes con lupus presentan depósitos de inmunoglobulina en los glomérulos, pero solo la mitad padece nefritis clínica, definida por proteinuria.

Al inicio asintomáticos y después edema del síndrome nefrótico.

Análisis de orina (hematuria, cilindruria y proteinuria).

Manifestaciones neurológicas

Alrededor del 10% de los pacientes suele presentar convulsiones o psicosis. Una tercera parte puede dar positivo en un test por anomalías en el fluido cerebroespinal.

El lupus eritematoso sistémico puede afectar encéfalo, meninges, médula espinal, nervios craneales y periféricos. Puede provocar:

• Disfunción cognitiva leve (más frecuente).
• Cefaleas (migrañoso o inespecífico)
• Crisis convulsivas de cualquier tipo.
• Depresión y ansiedad.

Anomalías de los linfocitos T

Las anomalías en linfocitos T señaladas se asocian con el lupus eritematoso sistémico, incluyendo déficit de CD45 fosfatasa, incremento del CD40 ligand. También asociado con el LES es el incremento del FceRIg, que reemplaza la cadena TCR z, que es deficiente en algunos pacientes de LES. Otras anomalías incluyen:

• nivel de calcio incrementado y sostenido en linfocitos T
• incremento moderado del inositol trifosfato
• reducción del PKC phosphorylation
• reducción del Ras señalado-MAPA-kinase-cascada
• deficiencia de la actividad de la proteína kinase A I.

Manifestaciones pulmonares

Las manifestaciones más frecuentes son: pleuresía y derrame.

Neumonitis lúpica causa disnea, fiebre y tos.

Rx. Infiltrados migratorios y atelectasia segmentaría.

Los infiltrados en LES son más frecuentes por infección...

Manifestaciones oculares

• Ceguera permanente por vasculitis retiniana.
• Conjuntivitis
• Epiescleritis
• Neuritis óptica
• Síndrome seco.

El síndrome de Evans puede presentarse durante la exacerbación del lupus, complicando una hospitalización.

Diagnóstico

No existe una prueba inequívoca para el diagnóstico del lupus, con lo que se basa en la clínica y los hallazgos analíticos. Los criterios del ACR tienen una sensibilidad de 96% y especificidad de 96%. La elevación del anticuerpo antinuclear (ANA) a títulos de 1:40 o > es el criterio diagnostico más sensible. Más del 99% de pacientes con lupus tienen una elevación de ANA. Aunque una proporción significativa de pacientes puede tener ANA negativos al inicio de la enfermedad.

Algunos médicos hacen el diagnóstico según los criterios de clasificación ACR (véase más abajo). Los criterios, sin embargo, se establecieron principalmente para usarse en la investigación científica (es decir, inclusión en una prueba aleatoria controlada), y los pacientes pueden tener lupus a pesar de que nunca se hayan encontrado con los síntomas. Los anticuerpos antinucleares testados y los anticuerpos antinucleares anti-ENA forman el pilar principal de un estudio serológico para lupus. Los anticuerpos antifosfolípidos se dan más a menudo en LES, y pueden predisponer a la trombosis. Más específico es el anticuerpo anti-smith. Otros estudios rutinarios efectuados en presuntos LES son los niveles del sistema del complemento (niveles bajos sugieren consumo por parte del sistema inmunitario, electrolitos y función renal (trastornada si el riñón está afectado), enzimas del hígado y un recuento completo de la sangre.

Se han encontrado evidencias que sugieren que el LES puede tener incidencia en el cáncer a pulmón y cáncer de testículo, éste último porque todo hombre que ha tenido LES ha presentado cáncer de testículo.

Clasificación

El Colegio de Reumatología de EE. UU. estableció once criterios en 1982[5], que se revisaron en 1997[6], como instrumento de clasificación para poner en funcionamiento la definición de LES en las pruebas clínicas. No tenían la intención de ser usados para diagnosticar pacientes individuales y no hicieron bien en este trabajo. Un paciente debe presentar cuatro de los once síntomas, ya sea simultáneamente o en serie, durante un determinado periodo de observación, para ser clasificados como LES – para las propuestas de inclusión en pruebas clínicas.

• Erupción malar (en las mejillas)
• Erupción discoide (manchas rojas levantadas con escamas queratósicas adherentes y taponamiento folicular; puede ocurrir cicatrización atrófica en viejas heridas)
• Fotosensibilidad (erupción cutánea como resultado de una reacción adversa a la luz solar)
• Úlceras orales
• Artritis
• Afectación Renal (Más de 0,5g/día de proteína en la orina, o restos de células vistos en la orina bajo un microscopio)
  • proteinuria persistente > 0,5 g/24 h o +++ o
  • cilindros celulares (pueden estar formados por glóbulos rojos o hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos)
• Neurológico:
  • Convulsiones o
  • Psicosis
• Serositis
  • Pleuritis (inflamación de la membrana de los pulmones) o
  • Pericarditis (inflamación de la membrana del corazón)
• Hematológicos
  • Anemia hemolítica (bajo recuento de glóbulos rojos) con reticulosis o
  • leucopenia (bajo recuento de glóbulos blancos) o
  • linfocitopenia (bajo recuento de linfocitos) o
  • trombocitopenia (bajo nivel plaquetario)
• Inmunológicos:
  • Anticuerpos anti-ADN o
  • Anticuerpos anti-Sm o
  • falso positivo en estudio serológico para sífilis (VRDL falso por 6 meses) o anticuerpos antifosfolípidicos positivos.
• Estudio fluorescente de anticuerpos antinucleares positivo (ANA positivos)

Algunos pacientes pueden tener LES sin presentar cuatro de los síntomas y el LES se asocia a otras manifestaciones además de las mencionadas en el cuadro. El Dr. Graham R.V. Hughes, una autoridad del lupus en Reino Unido, publicó un cuadro alternativo para diagnosticar el LES[7].

Tratamiento

El lupus es una enfermedad crónica que no tiene cura. Hay, sin embargo, algunos medicamentos, como los corticoesteriodes y los inmunosupresores que pueden controlar la enfermedad y prevenir brotes. Los brotes se tratan normalmente con esteroides, con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad para contener el proceso de la enfermedad, reduciendo la necesidad de esteroides y prevenir brotes. Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad actualmente en uso son los antimaláricos (p.e. hidroxicloroquina), la azatioprina y el micofenolato. La ciclofosfamida se usa para nefritis severa u otras complicaciones de órganos dañados. Los pacientes que requieren esteroides frecuentemente pueden desarrollar obesidad, diabetes y osteoporosis. De ahí que los esteroides sean evitados siempre que sea posible. Medidas tales como evitar los rayos solares (para prevenir problemas derivados de la fotosensibilidad) pueden también tener algún efecto. Otros inmunosupresores y trasplantes autólogos de células de la médula ósea están siendo investigados.

Pronóstico

En la década de los 50, la mayoría de los pacientes diagnosticados de LES vivían menos de cinco años. Los avances en diagnosis y tratamiento han aumentado la supervivencia al punto en que más del 90 % de los pacientes ahora sobrevive más de diez años y muchos pueden vivir relativamente sin presencia de síntomas. La causa más común de muerte es la infección debido a la inmunosupresión como resultado de los medicamentos usados para controlar la enfermedad. El pronóstico es normalmente peor para hombres y niños que para mujeres. Afortunadamente, si los síntomas siguen presentes después de los 60 años de edad, la enfermedad tiende a tomar un curso más benigno.[8]

Referencias

• Yu Asanuma, Annette Oeser, B.S., Ayumi K. Shintani, Ph.D., M.P.H., Elizabeth Turner, M.D., Nancy Olsen, M.D., Sergio Fazio, M.D., Ph.D., MacRae F. Linton, M.D., Paolo Raggi, M.D., and C. Michael Stein, M.D.: “Premature coronary-artery atherosclerosis in systemic lupus erythematosus”. New England Journal of Medicine, volumen 349, 18 dic 2003, pág. 2407-2414 (Resumen).
• Bevra Hannahs Hahn, M.D.|Title=Systemic lupus erythematosus and accelerated atherosclerosis New England Journal of Medicine Volumen 349 18 Dic 2003 Pág. 2379-2380 Extracto
• Mary J. Roman, M.D., Beth-Ann Shanker, A.B., Adrienne Davis, A.B., Michael D. Lockshin, M.D., Lisa Sammaritano, M.D., Ronit Simantov, M.D., Mary K. Crow, M.D., Joseph E. Schwartz, Ph.D., Stephen A. Paget, M.D., Richard B. Devereux, M.D., and Jane E. Salmon, M.D. Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus New England Journal of Medicine Volumen 349 18 Dic 2003 Pág. 2399-2406 Resumen

Enlaces externos

• FELupus.org (página web de la Federación Española de Pacientes de Lupus).
• lupus.org («Qué es el lupus», en Lupus Fundation of America).
• MedlinePlus Enciclopedia 000435
• Federación Española de Lupus- Foro, chat e Información para pacientes y familiares, información de todas las asociaciones de pacientes del mundo (en Español)
• Registro de Pacientes de Lupus con sus principales manifestaciones clínicas (en Español)
• Información sobre Lupus - MedlinePlus (en español)
• Información sobre LES - MedlinePlus (en español)
• Documento de revisión sobre LES: panorama actual Med 2001 (PDF en español)
• LupusResearch.org (Alianza para la investigación del lupus]
• lupus.org (Fundación del Lupus).
• Dermnetnz.org (el lupus eritematoso de la piel; la Sociedad Dermatológica de Nueva Zelanda).
• Cerebel.com (visión clínica del lupus).
• Lupus-Support.org.uk (comprensión y soporte de pacientes con lupus).
• Lupus-Forums.org.uk (tablero de anuncios sobre lupus).