Miastenia gravis

  La miastenia gravis (MG) es una enfermedad neuromuscular autoinmune y crónica caracterizada por grados variables de debilidad de los músculos esqueléticos (voluntarios) del cuerpo. La denominación proviene del latín y el griego, y significa literalmente «debilidad muscular grave». Con las terapias actuales, sin embargo, la mayoría de los casos de miastenia gravis no son tan graves como su nombre indica. De hecho, para la mayoría de individuos con miastenia gravis, la esperanza de vida no disminuye a causa del trastorno.

La característica principal de la miastenia gravis es una debilidad muscular que aumenta durante los períodos de actividad y disminuye después de períodos de descanso. Ciertos músculos, tales como los que controlan el movimiento de los ojos y los párpados, la expresión facial, la masticación, el habla y la deglución (tragar) a menudo se ven afectados por este trastorno. Los músculos que controlan la respiración y los movimientos del cuello y de las extremidades también pueden verse afectados.

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Etiología

La miastenia gravis es causada por un defecto en la transmisión de los impulsos nerviosos a los músculos. Ocurre cuando la comunicación normal entre el nervio y el músculo se interrumpe en la unión neuromuscular, el lugar en donde las células nerviosas se conectan con los músculos que controlan.

Normalmente, cuando los impulsos recorren el nervio, las terminaciones nerviosas secretan una sustancia neurotransmisora llamada acetilcolina. La acetilcolina se desplaza a través de la sinapsis neuromuscular, y se adhiere a los receptores de acetilcolina, en la membrana post-sináptica. Los receptores se activan y generan una contracción del músculo.

En la miastenia gravis, los anticuerpos bloquean, alteran, o destruyen los receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular, lo cual evita que ocurra la contracción muscular. Estos anticuerpos son producidos por el propio sistema inmunológico del cuerpo. Por ende, la miastenia gravis es una enfermedad autoinmune, porque el sistema inmunológico, que normalmente protege al cuerpo de organismos externos, se ataca a sí mismo por error. Además, se ha demostrado que los pliegues post-sinápticos están aplanados o <>, disminuyendo la eficacia de la transmisión. La acetilcolina es liberada normalmente, pero los potenciales generados son de intensidad inferior a la necesaria.

Los mecanismos por los cuales los anticuerpos disminuyen el número de receptores son tres:

1. Degradación acelerada por enlaces cruzados y endocitosis precoz de los receptores.
2. Bloqueo del sitio activo del receptor.
3. Lesión de la membrana muscular post-sináptica por los anticuerpos en colaboración con el sistema del complemento.

Los anticuerpos son del tipo IgG dependientes de linfocitos T, por lo que el tratamiento inmunosupresor constituye una diana terapéutica.

Por otro lado, la actividad repetida acaba disminuyendo la cantidad de acetilcolina liberada (lo que se conoce como agotamiento presináptico). También conlleva una activación cada vez menor de fibras musculares por impulso sucesivo (fatiga miasténica). Estos mecanismos explican el aumento de la fatiga tras el ejercicio, y la estimulación decreciente en el electromiograma.

La glándula del timo, situada en el área superior del pecho debajo del esternón (hueso en el centro del pecho), desempeña un papel importante en el desarrollo del sistema inmunológico durante la etapa fetal. Sus células forman una parte del sistema inmunológico normal del cuerpo. La glándula es bastante grande en los niños, crece gradualmente hasta la pubertad y luego se reduce en tamaño hasta ser reemplazada por tejido graso con la edad. En los adultos que padecen de miastenia gravis, la glándula del timo es anormal. Contiene ciertos racimos de células inmunológicas características de una hiperplasia linfoide, una condición que generalmente se presenta solamente en el bazo y los ganglios linfáticos durante una respuesta inmunológica activa. Un 10% de los pacientes que padecen de miastenia gravis desarrollan timomas. Los timomas generalmente son benignos, pero pueden llegar a ser malignos. Suelen ser por la aparición de células mioides (similares a miocitos), que también pueden actuar como productoras del autoantígeno, y generar una reacción autoinmune contra el timo.

No se ha entendido completamente la relación entre la glándula del timo y la miastenia gravis. Los científicos creen que es posible que la glándula del timo genere instrucciones incorrectas sobre la producción de anticuerpos receptores de acetilcolina, creando así el ambiente perfecto para un trastorno en la transmisión neuromuscular. Sin embargo, sí se ha demostrado que el 65% de los pacientes miasténicos tienen un timo anómalo, y el 65% lo tienen hiperplásico.

Diagnóstico

Como corresponde a una enfermedad autoinmune el principal apoyo al diagnóstico clínico es la demostración de un título elevado de anticuerpos frente al receptor de la acetilcolina. Sin embargo, en cerca del 15% de los pacientes de la forma generalizada de MG esta determinación resulta negativa (mas frecuentemente en las formas oculares). En entre un 10 y 50% de estos enfermos se detectan otros anticuerpos frente a un enzima muscular (MuSK, siglas en inglés de "muscular specific kinase").

Es también fundamental el estudio electrofisiológico, principalmente mediante estimulación repetitiva y electromiografia de fibra aislada.

Se emplea también con frecuencia el test de tensílón o sus variantes. Consiste en la administración de un fármaco que mejora al momento alguna manifestación de la enfermedad, siendo esta respuesta muy específica de la MG.

Síntomas

Los síntomas, varían segun el tipo y gravedad, pueden incluir:

Cansancio agudo, falta de fuerza muscular - La caída de uno o ambos párpados (ptosis) - Visión nublada o doble (diplopia) a consecuencia de la debilidad de los músculos que controlan los movimientos oculares - Marcha inestable o irregular, debilidad en los brazos, las manos, los dedos, las piernas y el cuello - Dificultad para subir escaleras - Cambio en la expresión facial, dificultad para sonrerir y gesticular - Dificultad para deglutir (alimentos solidos, ya sea por la falta de fuerza para masticar y liquidos, como el agua por ejemplo, en consecuencia a la falta de fuerza para tragar) - Dificultad para respirar- 'Trastornos en el habla (disartria). La voz sale como "gangosa" en consecuencia de la falta de fuerza en las cuerdas vocales, la lengua, etc

Tratamiento

Hoy día, casi todos los pacientes pueden reanudar una vida normal con un tratamiento adecuado. Los más importantes son los siguientes:

Fármacos anticolinesterásicos

Son aquellos que inhiben la colinesterasa, enzima que degrada la acetilcolina. La mayoría de los pacientes experimenta al menos una mejoría parcial, aunque muy pocos una mejoría completa. La eficacia de todos los fármacos del grupo es similar.

El más utilizado en España y EEUU es la piridostigmina vía oral, con efectos que aparecen al cabo de 15 a 30 minutos del inicio y una duración de 3 a 4 horas. La dosis inicial es de 60 miligramos entre tres y cinco veces diarias, para después ajustar la dosis a las necesidades individuales del paciente. Los pacientes con debilidad para la masticación y la deglución pueden tomar el medicamento antes de las comidas. Existen fórmulas de acción prolongada, especialmente útiles para la noche, pero no se recomiendan durante el día porque su absorción es variable.La dosis útil máxima suele ser de 120 mg cada 3 a 6 h. Los pacientes deben conocer que la dosis de este fármaco debe modificarse con particular precaución, siempre bajo supervisión médica debido a la posibilidad de agravamientos importantes de la enfermedad tanto por aumentos como por reducciòn de su dosis. Esta recomendación es aplicable al resto de fármacos utilizados en esta enfermedad.

La sobredosis de anticolinesterásicos puede producir un aumento de la debilidad y otros efectos secundarios muscarínicos, como diarrea, espasmos abdominales, sialorrea (hipersalivación) o náuseas. Para evitar estos síntomas digestivos son útiles la atropina-difenoxilato y la loperamida.

Timectomía

La timectomía o extirpación quirúrgica del timo está ganando aceptación en el tratamiento de la miastenia gravis, debido a los resultados, eficacia y consecuencias observados en su utilidad para el tratamiento de los timomas. Está indicada en todos los pacientes con miastenia generalizada entre la pubertad y los 55 años como mínimo, y aún no hay consenso en su uso para otros grupos de edad, o en pacientes con debilidad limitada a la musculatura ocular. Debe llevarse a cabo en un hospital con experiencia en esta técnica quirúrgica.

Fármacos inmunosupresores

El uso de fármacos inmunosupresores (sobre todo glucocorticoides y azatioprina) se ha demostrado eficaz en el tratamiento de la miastenia gravis. La elección del tipo de fármaco debe estar basada en el balance riesgo-beneficio, así como en la urgenica del tratamiento. Es útil establecer un planteamiento a corto, medio y largo plazo.

Para conseguir una mejoría inmediata, se puede realizar plasmaféresis o administrar inmunoglobulina intravenosa (IVIg). A medio plazo, resulta útil el uso de glucocorticoides y ciclosporina, útiles en un plazo de unos 3 meses. Para el efecto a largo plazo (en torno a un año), los fármacos de elección son la azatioprina y el micofelonato mofetil (MMF). Para el tratamiento de pacientes ocasionales refractarios al tratamiento, un ciclo de ciflofosfamida a altas dosis puede resultar útil, e incluso curativo, por reestimulación del sistema inmunológico.

Corticoterapia

El uso adecuado de glucocorticoides es eficaz en la mayoría de los enfermos. Para conseguir los mínimos efectos adversos, conviene administrar una sola dosis de prednisona al día, inicialmente baja (15 a 25 miligramos diarios), para evitar la debilidad precoz que se produce en un tercio de los pacientes. Según la tolerancia, se sube la dosis gradualmente a razón de 5 mg al día, hasta dosis estables de 50 a 60 mg al día o una mejoría clínica notable. Posteriormente, se procede a una reducción gradual, preferentemente hasta la retirada total del tratamiento. Por norma, la mejoría comienza a notarse a las semanas de alcanzar las dosis máximas, y dura meses o años. Pocos pacientes pueden permitirse la retirada total de la corticoterapia. El control minucioso de los pacientes con corticoterapia es esencial.

Otros fármacos inmunosupresores

El resto de inmunosupresores mencionados pueden utilizarse de forma aislada o en combinación con los glucocorticoides.

La azatioprina es el más frecuentemente usado, debido a sus pocos efectos adversos, generalmente en combinación con corticoterapia, para utilizar dosis más bajas de ambos. El 10% de los pacientes no toleran este fármaco, por cuadros pseudogripales con fiebre y malestar general, depresión de la médula ósea o alteración de la función hepática. La dosis inicial es de 50 mg diarios, y si se tolera, se incrementa gradualmente hasta una reducción del gradiente leucocítico de 3000 a 4000/μl, excepto en pacientes con corticoterapia. También puede utilizarse el aumento del volumen corpuscular medio de los hematíes como indicador de tolerancia. El intervalo de dosificación habitual es de 2 a 3 miligramos por kg de peso. El efecto de la azatioprina es visible entre 3 a 6 tras el inicio del tratamiento. Nunca se debe combinar con alopurinol (tratamiento de la hiperuricemia), por el riesgo de la depresión de la médula ósea o intensificación de los efectos de la azatioprina.

La ciclosporina tiene una eficacia similar, y una aceptación creciente en el tratamiento de la miastenia, pero sus efectos beneficiosos son más rápidos. Por lo general se combinan con corticoterapia. La dosis habitual es de 4 a 5 mg/kg/día, divididos en dos tomas. Los efectos secundarios más frecuentes son la hipertensión y la nefrotoxicidad. Los valores sanguíneos mínimos se miden 12 horas después de la toma nocturna, y el intervalo terapéutico, medido por radioinmunoanálisis es de 150 a 200 nanogramos por litro.

El micofelonato mofetil (MMF) es útil en dosis de 1000 a 1500 miligramos dos veces al día. Actúa inhibiendo la síntesis de purinas de novo (única vía en los linfocitos), por lo que inhibe exclusivamente la proliferación de estas células. Al no atacar a los linfocitos preexistentes, la mejoría clínica tarda varios meses (hasta 12) en notarse. Su ventaja consiste en la práctica ausencia de efectos adversos, salvo diarrea o leucopenia ocasionales. Una de sus mayores desventajas es su elevado coste económico.

La ciclofosfamida se reserva para enfermos ocasionales resistentes a los demás fármacos.

El tacrolimus (FK503), un fármaco emparentado con la ciclosporina, se esta comenzando a utilizar en pacientes graves, muy seleccionados, que responden mal a otros fármacos.

Plasmaféresis

Es una de las opciones terapéuticas, y consiste en separar mecánicamente los anticuerpos patógenos del plasma sanguíneo del paciente. Se realiza en un ciclo de 4 o 5 intercambios, con 3 a 4 litros por intercambio, en periodos de 2 semanas. Este tratamiento consigue disminuir por un corto plazo de tiempo la concentración de anticuerpos anticolinesterasa, con mejoría clínica en muchos pacientes. Por tanto, es útil como medida temporal en pacientes graves o con utilidad prequirúrgica (por ejemplo, para la timectomía). Sin embargo no se ha demostrado utilidad de su uso a largo plazo.

Inmunoglobulina intravenosa

Las indicaciones de esta opción terapéutica son las mismas que las de la plasmaféresis. Sus ventajas es que no requiere un equipo especial ni una vía venosa de gran calibre. La dosis habitual es de 2 g/kg durante cinco días consecutivos (dosis total de 400 mg/kg/día). Si es tolerado, el ciclo se puede reducir a tres días en dosis mayores. El 70% de los pacientes presentan mejoría, cuatro o cinco semanas tras el tratamiento y durante semanas o incluso meses. No se conoce el mecanismo de acción, pero no se ha viso una disminución de la concentración de anticuerpos anticolinesterasa.

Los efectos adversos suelen ser leves, como cefalea, sobrecarga hídrica, y raramente meningitis aséptica o nefrotoxicidad. Por desgracia, hay una tendencia creciente entre profesionales no familiarizados con este tratamiento a depender del uso repetido del concentrado de IVIg en goteo intravenoso, que es una técnica costosa con beneficios intermitentes y a corto plazo.

Tratamiento de la crisis miasténica

Se define como crisis miasténica a la exacerbación de la debilidad muscular capaz de poner en riesgo la vida del paciente. Generalmente ocurre por insuficiencia respiratoria causada por debilidad de la musculatura intercostal y el diafragma, y sólo suele ocurrir en pacientes mal controlados. El tratamiento debe ser en una Unidad de Cuidados Intensivos, por un equipo con experiencia en el tratamiento de este tipo de crisis, de la insuficiencia respiratoria y de las complicaciones infecciosas y la terapia hidroelectrolítica.

Se debe exluir la posibilidad de que la crisis sea causada por un tratamiento excesivo de la medicación anticolinérgica (crisis colinérgica), suprimiendo el tratamiento temporalmente. Sin embargo, la causa más frecuente de la crisis es la infección recurrente, que altera la inmunidad del paciente. El enfermo miasténico con fiebre e infección debe ser tratado como cualquier paciente inmunodeprimido. Las bases del tratamiento consisten en la antibioterapia rápida y eficaz, la ventilación asistida y la fisioterapia respiratoria. La plasmaféresis y la IVIg suelen ser útiles para acelerar la recuperación del paciente.

Aspectos importantes

Si bien es cierto la miastenia gravis es una enfermedad autoinmune que disminuye la fuerza física del paciente, es importante revisar la debilidad - fragilidad emocional provocada por esta enfermedad. Es muy importante que los familiares del paciente entiendan lo difícil que es vivir con una enfermedad que "lleva de la euforia a la ira en un instante", con una enfermedad que "no permite realizar las actividades diarias de manera común".

Además del tratamiento médico, es imprescindible brindar al paciente con miastenia gravis apoyo psicológico para que le oriente y ayude a entender estos cambios violentos en su conducta, entender los mecanismos de la enfermedad y la aceptación de la misma. Basicamente es poder disponer de un espacio de contención y de ayuda que aporten a la mejoria. (MBHP, paciente con Miastenia Gravis)

El aspecto emocional está intimamente ligado a la enfermedad, tanto es así, que hay fuertes evidencias para presumir que el desencadenante de este síndrome es justamente un evento emocional y/o estresante que ha vivido la persona y que actua como disparador de la enfermedad sobre la base de una predispoción genética.

El paciente miasténico no sólo debe realizar terapia psicológica sino que además debe evitar situaciones estresantes que puedan empeorar su miastenia. Por ejemplo: discuciones, peleas, disgustos, situaciones límites, etc

Es importante también, que la persona con Miastenia se mantenga activa. Que ocupe su tiempo en actividades como por ejemplo el estudio y el trabajo. Así como también en realizar ejercicio físico. Cuando no pueda hacerlo de la manera convencional puede recurrir a la asistencia de un profesional (Kinesiologo o deportologo) quien lo ayudará a realizar ejercicios que esten a su alcance para no perder el tono muscular incluso visintandolo en su hogar o en una eventual hospitalización. La enfermedad genera debilidad y si a eso se le suma sedentarismo e inactividad el cuadro empeora notablemente. Por eso es importante incorporar todos los recursos mencionados en este apartado para lograr una mejoria constante y una mejor calidad de vida.

Miastenia Gravis, casos famosos:

El magnate griego Aristoteles Onassis tenía Miastenia Gravis y llegó a aparecer en público con cintas adhesivas pegadas en los parpados con el fin de poder mantenerlos abiertos.

Se supone que el personaje de Don Jaimito, el cartero de la famosa serie "El Chavo", tenía miastenia gravis dado que evitaba constantemente hacer cualquier tipo de actividad física aludiendo que era por "la flojera", así denominaba él a ese cansancio extremo que sentía. Otras de sus frases características eran: "Es que quiero evitar la fatiga" o "Tengo una carta para usted, búsquela usted mismo" (Al destinatario de la carta)

Bibliografía.

• Harrison, T. R. et al: «Trastornos neurológicos», en Principios de Medicina Interna. Chile: McGraw-Hill Interamericana, 2006. ISBN 9701051661

Referencias

• National Institute of Neurological Disorders and Stroke. (publicado bajo dominio público).
• [ http://www.lechin.com/. ]
• Asociación Española de Miastenia.
• Fundación Ayuda Integral al Miasténico en Argentina.
• Asociación de miastenia gravis de Rosario, Argentina.
• [ http://www.cantv.net/impri_envi/resena_imp.asp?id=71597. ]
• testimonios y casuistica de tratamiento con el Dr. Faud Lechin