P53

El gen p53, también llamado el "guardián del genoma", se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica una proteína nuclear de 53 KDa, de ahí su nombre. Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación. El gen p53 es un gen supresor tumoral que, por lo tanto, desempeña un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular. P53 defectuoso podría permitir que las células anormales proliferen dando por resultado cáncer (alrededor de un 50 % de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53).

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Estructura

Varios genes p53 se han reproducido en su totalidad en varias especies. Su organización es altamente similar y comparten las características siguientes:

• La presencia de un intrón muy grande (10, 6,1, 6,2, 6,5, 7,7 KB para el hombre, ratón, rata, hámster y Xenopus respectivamente) en el extremo 5' del gen. Para p53 de mamífero, este intrón está situado entre los exones 1 y 2, mientras que en Xenopus se encuentra entre los exones 2 y 3. Su significación biológica es totalmente desconocida actualmente.

• El exón 1 es siempre no-codificante. Se ha demostrado que esta región podría formar una estructura estable de lazo ("stem-loop") que une firmemente al tipo salvaje p53 pero no al mutante p53. Esta unión inhibe específicamente la traducción del mRNA p53 y podría proporcionar los medios para el control del nivel de la proteína p53 en la célula.

• La distribución intróentre estos cinco genes es similar. Los intrones varían de tamaño pero se dividen en el gen de una manera muy similar, a excepción del intrón 6 que está ausente en la rata, y del intrón 3 en el Xenopus que se divide entre los exones 3 y 4 diferentemente. Un pseudogén se ha caracterizado y se ha ordenado en el ratón, correspondiente a una copia del ARNm integrado en el genoma celular después de la transcripción reversa. Dos pseudogenes similares también se han identificado en la rata pero, hasta ahora, ninguno en humanos.

La proteína p53 es una fosfoproteína formada por 393 aminoácidos y 3 dominios:

• Un dominio de activación de factores de transcripción.
• Un dominio que reconoce la secuencia específica del ADN (dominio central).
• Un dominio carboxilo-terminal (C-).

Funciones de p53

En 1979, los científicos descubrieron una proteína nueva. Esta proteína que, a su vez, podía unirse a una proteína transformante (el antígeno T mayor) del virus SV40, se encontraba más prevalentemente en las células transformadas (inmortalizadas y potencialmente tumorigénicas) por este virus que en las células normales. La proteína y su gen correspondiente fueron llamados p53, en referencia a la masa de la proteína (53 kilodaltons).

En células normales, el nivel de la proteína p53 es bajo porque es ubiquitinada y destruida por Mdm2. Los daños del ADN y otras señales de estrés pueden hacer que no se una a Mdm2 e incrementar su concentración, estimulando la transcripción de la proteína p21.

p53 tiene tres funciones importantes:

• Detención del ciclo celular en el punto de control G1/S si reconoce el daño en el ADN para evitar su replicación.

• Activación de proteínas de reparación del ADN cuando reconoce daño o mutación en el ADN.

• Iniciación de la apoptosis si el daño en el ADN es irreparable para evitar así la proliferación de las células que contienen ADN anormal.

Uno de sus genes diana transcripcionales, p53R2, codifica para una reductasa de ribonucleótidos, que es importante en la replicación y reparación del ADN. P53 también reacciona directamente con la endonucleasa AP y la ADN polimerasa que están implicados en la reparación por escisión.

Mecanismos de regulación

La concentración celular de p53 debe estar fuertemente regulada. Mientras que puede suprimir tumores, el alto nivel de p53 puede acelerar el proceso del envejecimiento por apoptosis excesiva. El regulador principal de p53 es Mdm2, que puede accionar la degradación de p53 por el sistema de ubiquitinación. El mecanismo de regulación es el siguiente: Mdm2 actúa directa sobre p53 en el núcleo (por unión y enmascaramiento del dominio de activación trascripcional de p53) e indirectamente en el citoplasma (marcando p53 para su ubiquitinización y degradación). La expresión de Mdm2, a su vez, está regulada por p53 de forma que se mantengan los niveles de p53 bajos una vez se ha reparado el daño celular.

Véase también

• Apoptosis
• Ciclo celular

Referencias

• Alarcon-Vargas D, Ronai Z. p53-Mdm2--the affair that never ends Carcinogenesis. 2002 Apr;23(4):541-7. PMID 11960904.
• Lacroix M, Toillon RA, Leclercq G. p53 and breast cancer, an update Endocr Relat Cancer 2006 Jun;13(2):293-325. PMID 16728565
• Levine AJ, Finlay CA, Hinds PW. P53 is a tumor suppressor gene Cell. 2004 Jan 23;116(2 Suppl):S67-9, 1 p following S69. PMID 15055586.
• Wei CL, Wu Q, Vega VB, Chiu KP, Ng P, Zhang T, Shahab A, Yong HC, Fu Y, Weng Z, Liu J, Zhao XD, Chew JL, Lee YL, Kuznetsov VA, Sung WK, Miller LD, Lim B, Liu ET, Yu Q, Ng HH, Ruan Y. A global map of p53 transcription-factor binding sites in the human genome Cell. 2006 Jan 13;124(1):21-3. PMID 16413492.

Enlaces externos

• The p53 web site
• The p53 tumor suppressor protein