Receptor intracelular

Los receptores celulares, son componentes de la célula que son capaces de identificar substancias, sean neurotransmisores u hormonas. Hay receptores extracelulares que se encuentran en la superficie celular ya que su ligando no es capaz de traspasar la bicapa lipídica y otros denominados receptores intracelulares ya que se encuentra en el citosol y sus ligandos son capaces de traspasar la bicapa lipídica. Tanto los receptores extracelulares como intracelulares desencadenan una cascada de reacciones que participan en la transcripción génica.

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Introducción

La señalización celular comprende una cascada de procesos químicos conectados entre sí que participan en la comunicación entre todas las células. Procesos importantes que abarcan la comunicación celular, son como en la respuesta inmune, síntesis de proteínas, activación de la glucogenólisis, gluconeogénesis, apoptosis, participan de la formación de tejidos glándulares, epiteliales hasta uniones celulares.

La comunicación intercelular requiere de un receptor que se encarga de recibir el ligando, que puede proceder del exterior de la célula, o del propio citoplasma celular como subproducto de una cadena de reacciones.

Esta señalización celular se puede dar por medio de la participación de ligandos específicos que van a estimular receptores específicos. Las principales moléculas que participan en estos procesos son: las hormonas esteroideas, neurotransmisores,proteína G, cAMP, cGMP, fosfolípidos, Ca2+, citoquinas, integrinas, proteínas del citoesqueleto, proteínas con diversas actividades enzimáticas, que posteriormente en conjunto con otras moléculas van a permitir la transcripción de génes y la formación de nuevas proteínas.

Hormonas

Las hormonas son mensajeros químicos secretados por las glándulas endócrinas y descargados en la sangre para que viajen hacia sus células o sus órganos blancos. el mecanismo de acción de una hormona depende de su naturaleza química. la mayor parte de las hormonas desencadenan efectos multiples sobre sus células blanco (es decir, efectos a corto plazo y a largo plazo). las hormonas se clasifican en tres tipos según su composición: hormonas esteroideas, peptídicas y derivadas de los esteroides.

Una vez que se ha descargado una hormona hacia la sangre y ha llegado a la vecindad de sus células blanco, se fijan primero en receptores específicos sobre esas células ( o en el interior de éstas). los receptores de ciertas hormonas como las peptídicas se encuentran sobre la superficie celular de la célula blanco, en tanto que los otros receptores están localizados en el citoplasma y fijan solo hormonas que se han difundido a través de la superficie celular ejemplos de ellas son las hormonas esteroideas. La fijación de una hormona a su receptor comunica un mensaje a la célula blanco, con lo que se inicia la transducción de la señal, esto es, la conversión de la señal iniciadora en una reacción bioquímica.

Hormonas Esteroideas

Las hormonas esteroides son sintetizadas a partir del colesterol ejemplos de ellos son: estrógeno, progesterona, testosterona. Otras hormonas de propiedades distintas como vitamina D3, hormona tiroidea, (sintetizadas a partir de 7-dehidrocolesterol y tirosina en la hormona tiroidea, respectivamente) sus propiedades moleculares le permiten traspasar la bicapa lipídica, por ende estas hormonas tienen receptores intracelulares citosólicos o nucleares.

Las hormonas esteroideas y tiroideas se fijan a los receptores citoplasmáticos. El complejo resultante de hormona y receptor se transloca hasta el núcleo, sitio en el que se fija directamente en el ADN cerca de un sitio promotor y por tanto estimula la transcripción génica. Ni la hormona ni el receptor pueden iniciar por sí solos, la reacción de la célula diana.

Hormona Peptídica

Las hormonas que se fijan a los receptores sobre la superficie celular emplean diversos mecanismos para desencadenar una reacción en sus células diana o denominadas también como células blanco. En cada caso, el complejo hormona-receptor parece inducir a una quinasa de proteínas para que fosforile a ciertas proteínas reguladoras, con lo que se genera una reacción biológica a la hormona.

Las hormonas peptídicas, conformadas por péptidos como: la insulina, glucagón, hormonas de la hipófisis (somatotrofina etc.), entre otras. Encontramos también los factores de crecimiento, el factor de crecimiento nervioso (NGF) estimula el desarrollo y mantenimiento de las neuronas, el factor de crecimiento epidérmico EGF, estimulante de la proliferación y diferenciación celular, factor de crecimiento plaquetario (PDGF) derivado de las plaquetas que ayudan en la generación de fibroblastos (esenciales para la síntesis de la matriz extracelular, fibras, entre otros) regeneración de tejidos y coagulación en el caso de las plaquetas. Encontramos también las citoquinas que ayudan al desarrollo y diferenciación de células sanguíneas.

Una característica principal de los factores de crecimiento, es que no pueden pasar la membrana plasmática, de manera que ellos necesitan de receptores de superficie celular, los más conocidos de ellos son las proteínas G.

Los neurotransmisores

Los neurotransmisores se liberan cuando hay una llegada de potencial de acción al terminal de la neurona, estos neurotransmisores se liberan al espacio intersináptico y se unen a receptores de la superficie celular, los receptores pueden ser canales iónicos dependientes de ligando en este caso el ligando es el neurotransmisor, también hay otros receptores como proteínas G pero estas a su vez estimulan a los canales iónicos para que se abran y permitan el flujo de electrolitos.

Receptores como factores de Transcripción

Los factores de transcripción constituyen una serie de proteínas que interacciona con grupos reguladores de la transcripción de genes, estos permitirán en el iniciación de la transcripción del ADN. estos factores de transcripción pueden ser activados o desactivados por un conjunto de proteínas que constituyen la señalización citoplasmática y finalmente traducida en una respuesta génica.

Receptor asociado a proteínas G

Es un receptor multipaso con 7 hélices alfa transmembrana unido a una proteína G intercambiador de nucleótidos de guanina. Está divida en 3 sub-unidades: una Alfa Beta y Gamma, y cuando llega un factor de crecimiento al receptor asociado a la proteína G, este receptor se altera, produciendo un cambio conformacional. Esto permite al complejo G que la sub-unidad alfa se disocie de beta y gamma, ya que la sub-unidad alfa se encontraba unida al nucleótido de guanina, pero en ese instante se cambia por un nuevo nucleótido con carga GTP, entonces estos se disocian y van hasta la enzima Adenilato Ciclasa que utiliza esta energía para generar cAMP a partir de adenosín trifosfato (ATP) en el medio. El proceso inverso, de convertir cAMP a ATP, lo produce la enzima cAMP fosfodiesterasa.

Lo mismo ocurre con el cGMP. Éste ayuda a la vasodilatación y recordemos que también puede ser activado desde neurotransmisores como la acetilcolina, que estimula las células endoteliales a generar (NO) oxido nítrico posteriormente este traspasa la membrana celular y actúa sobre la enzima guanilato ciclasa con su dominio de hierro, lo que le confiere mayor actividad y por lo tanto produce mas cGMP.

Funciones del cAMP

El cAMP puede ser utilizado por la proteína kinasa A (PKA) estas tienen 4 regiones, dos reguladores y dos catalíticas, el AMPc se une a la región reguladora y permite la disociación de las dos regiones catalíticas, estas se pueden translocar al núcleo y activar el factor de transcripción <<>> o pueden actuar con proteínas serina. Hay una enzima que tiene una función antagonista a ésta, se llama Proteína Fosfatasa 1, que quita grupos fosfato.

La proteína Kinasa A y la proteína fosfatasa, funcionan como reguladoras de la activación y desactivación de otras proteínas.

Receptor tirosin quinasa y no tirosin quinasa asociadas a tirosina quinasa

Hay proteínas receptoras como las proteínas tirosina quinasa que tienen actividad catalítica, de manera que cuando se une un factor de crecimiento se dimerizan y se autofosforilan, esto crean sitios de unión para proteínas con dominio SH2( función de los dominios SH2 es interactuar con algunas proteínas que se encuentran fosforiladas en residuos tirosina, así su función esta regulada por procesos fosforilación-desfosforilación de estos aminoácidos. Por este motivo, un dominio SH2 puede interactuar con una fosfotirosina adyacente en la misma o en otra molécula. Cuando es sobre la misma molécula contribuye al control de su propia actividad enzimática. En otras ocasiones, la enzima con el dominio SH2 interacciona a través de dicho motivo con otras proteínas previamente fosforiladas en tirosina por otra cinasa. Esta interacción es responsable de su activación y de la de otros substratos. Este es el caso de la enzima ZAP-70 que se activa cuando a través de sus dominios SH2 se une a las cadenas que han sido previamente fosforiladas por c-fyn o c-lck) que posteriormente van a crear nuevas señales intracelulares.

Hay receptores que no tienen actividad quinasa, así que necesitan de la ayuda de proteínas quinasas no receptoras pero igualmente crean sitios de unión para proteínas con dominios SH2.

Lo que sucede es que cuando llega el factor de crecimiento esta induce el cambio conformacional de la proteína receptora, permitiendo formar un complejo con proteínas quinasas no receptoras, estas se asocian y hacen que se dimerizen y permite la auto fosforilación (autofosforilación : actúa en los residuos de aminoácidos de tirosina.) con la posterior creación de sitios de unión a proteínas con dominio SH2. Ejemplos de este tipo de receptores encontramos receptores de las citoquinas, importantes en la respuesta inmunológica.

Hay enzimas contrarias que quitan grupos fosfato o desfosforilan a las proteínas receptoras con residuos de tirosina, éstas se llaman proteínas tirosina fosfatasas (actividad de las enzimas de quitar grupos fosfato).

Hay otros receptores que no tienen residuos de tirosina sino de serina/treonina como por ejemplo el receptor para TGF (factor de crecimiento transformante) estos receptores activados por la acción del ligando, activan factores de trascripción de genes como SMADs.

Quinasas MAP

La estimulación de los receptares tirosina quinasas generan auto fosforilación generando así, sitios de unión a proteínas SH2, esta proteína con este dominio SH2 se llama GRb2 que también tiene un factor intercambiador de nucleótidos llamada SOS, así todo el complejo de esta proteína al asociarse al receptor activado por el factor de crecimiento, hace que SOS se asocie a la membrana plasmática e interaccione con Ras (es una proteína con actividad parecida a las proteínas G, su diferencia reside en que ella activa otra vía de señalización y además sus tamaño constituye a la de una subunidad alfa)pequeña proteína de unión de GTP, Ras que interactúa con la proteína serína/treonína quinasa Raf, esta a su vez fosforila a MEK que tiene a su vez una doble especificidad en treonína y tirosina quinasa y MEK fosforila a ERK ( factor de transcripción nuclear )este se transloca al núcleo y fosforila a Elk-1. Elk-1 es otro factor de transcripción nuclear, en el que desempeña un importante función en la transcripción de genes.

Vía JAK & STAT

Las proteínas JAK son factores de transcripción que se activan cuando proteínas no receptoras se asocian al receptor previamente de haber llegado un Factor de crecimiento y establecer contacto con su receptor. JAK, fosforila al receptor creando sitios de unión SH2 para STAT. Estas son fosforiladas después por los mismos JAK, posteriormente STAT se separan del receptor se dimerizan entre si formando una sola proteína luego se translocan al núcleo y generan la transcripción de genes.

Fosfolípidos y Ca2+

Otra vía de señalización celular es la vía de los segundos mensajeros, como son los derivados de los fosfolípidos de membrana uno de los más conocidos es el PIP2 (fosfatidil inositol 4,5 bifosfato) es un componente de la membrana plasmática y se localiza en la cara interna de esta.

La vía de señalización intracelular derivada de segundos mensajeros comienza cuando una proteína G activa a la fosfolipasa C (PLC) (activada su isoforma PLC-B por una proteína G y otra PLC-Y tiene dominios SH2 y por lo tanto se asocia a proteínas tirosina quinasa) esta hidroliza a PIP2 en (DAG) diacilglicerol y en(IP3) inositol-1,4,5-trisfosfato. DAG activa proteínas serína treonína pertenecientes a la familia de las proteínas quinasas C. Mientras que IP3 actúa mediante canales iónicos del reservorio de calcio como es el (RE) retículo endoplasmático lo que libera el Ca2+, el Ca2+ es regulado por la calmodulina, armando un complejo entre los dos. La calmodulina/Ca2+ son importantes porque se necesitan para que se activen quinanas CaM. Estas regulan la liberación de neurotransmisores, también fosforila a <<> (factor de trascripción nuclear).

Por otro lado, PIP2 puede ser alterado por PI3 quinasa lo que lo convierte en PIP3, este tienen dianas como proteína serina/treonina quinasa denominada AKT, PIP3 se une a AKT con dominio PH, también a PDKs se une a otro PIP3 entonces PDKs fosforila a AKT.

Esta vía de señalización intracelular de segundos mensajes es muy importante en muchos procesos neurológicos, inmunes y endócrinos.

En el Citoesqueleto

En el citoesqueleto receptores como RHo activan a la proteína serína/treonína quinasa denomina quinasa de Rho, estas incrementa la fosforilación de la cadena ligera miosina II así esto provoca que los filamentos de actina y miosina se ensamblen, resultando formación de fibras de estrés y adhesiones focales, también esta enzima como también Rac fosforila a LIM quinasa y esta fosforila a colifina creando polimerización y despolimerización de los filamentos de actina.

Integrinas

Al igual que los miembros de la superfamilia de los receptores de citoquinas las integrinas tienen segmentos citoplasmáticos cortos que no tienen actividad enzimática por los que estas se asocian a una proteína quinasa llamada FAK, es decir,, la unión de las integrinas a la matriz extracelular estimula la actividad de FAK lo que lleva a su auto fosforilación. Entonces proteínas con dominios Src se une al sitio fosforalizado, sin embargo estas a su vez fosforilan FAK y crea a sitios de unión al complejo Grb2-SOS lo que conduce a la activación de RAS y cascada quinasas MAP.

Hedgehog & wingless (señalización en la embriología)

Cuando el polipéptido Hedgehog es modificado por la adición de colesterol, se une a patched (patched es un regulador negativo de smoothened) en la superficie de la célula diana, esto anula la inhibición de soothened (soothened con 7 hélices transmembrana y patched son el receptor de hedgehog) esto permite que soothened propague una señal intracelular, la diana de soothened es un factor de transcripción denominado Cubitus interruptus( Ci), normalmente Ci se encuentra asociado con un complejo de proteínas formadas por quinasa llamada Fused y con Coastal y este está relacionado con la quinesina, el complejo Coastal se encuentra asociado a proteínas como la tubulina de los microtubulos. Cuando se activa smoothened provoca la disociación del complejo de los microtubulos y la translocación de Ci al núcleo donde activa la transcripción de genes diana como el de la familia de wingless (wnt).

La familia de wnt son una familia de factores de transcripción que se unen a un receptor llamado frizzled, estos receptores tienen 7 hélices alfa transmembrana ( no acoplado a proteína G). La señalización desde frizzled provoca una fosforilación de una proteína citoplasmática denominada disshevelled y la inhibición de la proteína quinasa glucógeno sintasa quinasa (GSK3) esta fosforila y promueve la degradación de Beta catenina y la Beta catenina une cadherinas a la actina en las uniones tipo adherens. La B catenina actúa como regulador directo de la expresión génica, al formar un complejo con el factor de transcripción LEF-1. B-catenina/LEF-1 codifican genes para moléculas de señal y factores de transcripción.
Notch es una proteína grande con dominio transmembrana que actúa de receptor con proteínas transmembrana de células adyacentes, esta unión creá ruptura proteolítica de notch liberándose un dominio intracelular de notch que se tranloca al núcleo y actúa con el factor de trascripción CBF 1 a partir de aquí se da la transcripción génica.

Importantes funciones de esta vía de señalización celular se cumplen en el desarrollo embrionario, ella participa en la determinación de los tipos celulares, el desarrollo de extremidades, sistema nervioso, esqueleto, pulmones, pelo, dientes, y gónadas.

Véase también

• Factor de transcripción
• Proteína G

Referencias

Biología celular de cooper