Trypanosoma brucei

Trypanosoma brucei es un protista parásito que causa la tripanosomiasis africana (o enfermedad del sueño) en humanos y animales en Africa. Hay tres subespecies:

• T. b. gambiense, que causa la tripanosomiasis crónica de inicio lento.
• T. b. rhodesiense, que causa la tripanosomiasis aguda de inicio rápido.
• T. b. brucei, que causa la tripanosomiasis animal africana (o nagana) al igual que otras especies de tripanosomas.

La especie parasita dos huéspedes, un vector insecto (la mosca tse-tse) y un huésped mamífero. Debido a la gran diferencia entre estos dos huéspedes, la célula experimenta cambios complejos para facilitar su supervivencia en el intestino de los insectos y en la sangre de los mamíferos. Asimismo, cuenta con una única y notable cubierta de glicoproteína variante de superficie (VSG) con el fin de evitar al sistema inmunológico del huésped.

Mucha de la investigación sobre Trypanosoma brucei se realiza primero sobre Crithidia fasciculata, un organismo similar pero que no es peligroso para los seres humanos.

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Estructura de la célula

La estructura de la célula es la típica eucariota con todos los orgánulos, incluyendo núcleo, mitocondrias, retículo endoplasmático, aparato de Golgi etc. Entre las principales características inusuales se incluye una única gran mitocondria con una estructura de ADN mitocondrial condensada, en asociación con el cuerpo basal del flagelo, que inusualmente constituye el mecanismo de organización del citoesqueleto de la célula. La célula también presenta una densa cubierta de glicoproteína variante de superficie (VSG).

Las formas en las que se presenta T. brucei son las siguientes:

• Epimastigote. El cuerpo basal se encuentra en posición anterior al núcleo, con un flagelo largo conectado a lo largo del cuerpo celular.
• Tripomastigote. El cuerpo basal es posterior al núcleo, con un flagelo largo conectado a lo largo del cuerpo celular.

T. brucei se presenta usualmente en la forma tripomastigote y se diferencia en epimastigote proliferativa en las glándulas salivares de los insectos. A diferencia de Leishmania, las formas promastigote y amastigote no forman parte del ciclo vital de T.brucei.

La forma tripomastigote, a su vez, se diferencia en cuatro subtipos:

• Procíclico, presente en el intestino de la mosca, proliferativo.
• Metacíclico, en las glándulas salivares de la mosca, no proliferativo.
• Esbelto (slender), en el flujo sanguíneo del hombre, proliferativo.
• Corto (stumpy), en el flujo sanguíneo del hombre, preadaptado a la mosca tse-tse, no proliferativo.

El ciclo vital comprende las siguientes etapas:

• Etapas en el ser humano. La mosca tse-tse inyecta tripomastigotes metacíclicos en el flujo sanguíneo del huésped al realizar una picadura (1 en la figura). Estos se transforman en tripomastigotes sanguíneos esbeltos y se multiplican por fisión binaria en varios fluidos del cuerpo: sangre, linfa, líquido cefalorraquídeo, etc (2, 3). Algunos se transforman en tripomastigotes sanguíneos cortos preadaptados a la mosca tse-tse (4).
• Etapas en la mosca tse-tse. Cuando una mosca pica a un huésped infectado, los tripomastigotes cortos pasan al sistema digestivo de la mosca (5). En el intestino de la mosca se transforman en tripomastigotes procíclicos y se multiplican por fisión binaria (6). A continuación, abandonan el intestino y se convierten en epimastigotes (7). Estos se multiplican en las glándulas salivares y se transforman en tripomatigotes metacíclicos. Si la mosca pica al hombre, se inyectan los tripomatigotes metacíclicos y el ciclo se completa (1).

Genoma

El genoma de T. brucei consta de:

• 11 cromosomas largos con una longitud de 1 a 6 millones de pares de bases.
• 6 cromosomas intermedios con de 300 a 600 millares de pares de bases.
• Alrededor de 100 mini-cromosomas con aproximadamente 50 a 100 millares de pares de bases que pueden presentarse en múltiples copias por genoma haploide.

Los cromosomas largos contienen genes, mientras que los pequeños tienden a llevar genes implicados en la variación antigénica, incluidos los genes de VSG. El genoma ha sido secuenciado y está disponible en www.genedb.org.

El genoma mitocondrial se encuentra condensado en el cinetoplasto, una inusual característica única de la clase Kinetoplastea. El cinetoplasto y el cuerpo basal del flagelo están fuertemente asociados a través de la estructura del citoesqueleto.

La cubierta VSG

La superficie de la célula de los tripanosomas se compone de una capa uniforme de glicoproteína variante de superficie (VSG). Esta capa tiene dos funciones:

• Una barrera física que bloquea el reconocimiento de la célula por el sistema inmune específico del mamífero huésped y oculta las proteínas invariantes de la superficie (como los canales iónicos, receptores, etc) al reconocimiento del sistema inmunológico.

• Una superficie variable para la célula, lo que permite la variación y adaptación específica para evitar al sistema inmunológico.

Se cree que esta capa, altamente variable, es codificada por varios cientos de copias alternativas de un gen en el genoma. En cada célula, y en toda una población de células en el huésped, se expresa la misma capa de proteínas, pero esta expresión es inestable y es probable que cambie con la próxima generación. Se han apreciado tasas de conmutación de hasta 1 por cada 50 células en una generación.

La proteína se compone de un dominio terminal N muy variable de alrededor de 300 a 350 aminoácidos, y un dominio terminal C más conservativo de unos 100 aminoácidos. El dominio terminal C forma un paquete estructural de 4 hélices alfa, mientras que el dominio terminal N de dominio forma un 'halo' alrededor de las hélices. La estructura terciaria de este halo es bastante constante (sorprendente, dado que las secuencias de aminoácidos varían mucho), lo que permite el empaquetamiento próximo que se requiere para la formación de la barrera física VSG. La VSG se ancla a la membrana celular por medio de un ancla GPI, un enlace covalente del terminal C, a través de alrededor de 4 azúcares, al ácido fosfatidilcolina-inositol fosfolípido de la membrana celular.

El genoma contiene múltiples copias del gen que codifica las VSG. Alrededor de 20 se encuentran en los cromosomas largos e intermedios que están activos y potencialmente transcritos (aunque sólo uno por célula). Alrededor de 100 se encuentran cerca de los telómeros de los mini-cromosomas. Estos no están activos, pero si a través de una recombinación se traslada a un lugar de transcripción activa, producirá una proteína VSG funcional. Por último, alrededor de 1000 se encuentran en secciones repetidas en el interior de los cromosomas. Estos están generalmente inactivos, debido a secciones omitidas o codones de parada prematura, pero son importantes en la evolución de nuevos genes VSG. Se calcula que hasta un 10% del genoma T. brucei podría estar compuesto por genes o pseudogenes VSG.

Tras la infección, el tripanosoma expresa una VSG en particular. Como el sistema inmunológico del huésped genera una respuesta concreta a esta capa de proteínas, se producirá una disminución de la población de tripanosomas. En este punto, una célula que exprese una VSG alternativa será fuertemente seleccionada y repoblará la infección. El efecto general de este ciclo de proliferación y decaimiento de la población debido al ciclo de la relación predador/presa con el sistema inmunológico del huésped da lugar a una sucesión de episodios de infección, cada uno debido a una población con diferentes expresiones de cubiertas VSG.

Referencias

• K. Gull (1999). "The Cytoskeleton of Trypanosomatid Parasites". Annual Review of Microbiology 53: 629-655. PMID 10547703.