TERRAs, los RNAs teloméricos, son importantes reguladores epigenéticos
En 2008, el Grupo de telómeros y Telomerasa dirigido por Maria A. Blasco en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) fue uno de los descubridores de los TERRAs, unos misteriosos RNAs teloméricos. Desde entonces el Grupo de Blasco ha estado embarcado en la misión de descifrar la función de estos componentes del telómero. En un trabajo publicado en Nature Communications, Juan José Montero e Isabel López de Silanes, ambos del Grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO, han dado un paso más en el conocimiento de los TERRA al describir su papel en el establecimiento de la heterocromatina telomérica. Los autores muestran además que esta función la realizan actuando sobre el complejo Polycomb (PRC), un importante sistema de regulación epigenética de la expresión génica, y de esta manera facilitan la formación de la heterocromatina telomérica.
El esquema muestra el modelo por el cual TERRAs regula el estado de la cromatina telomérica. Después de unirse al complejo PRC2, TERRAs es capaz de fomentar la unión de ese complejo al telómero. Una vez en el telómero, PRC2 hace posible la deposición de distintas marcas de heterocromatina. En caso de que TERRAs no está presente estos eventos no ocurren.
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
En células humanas, la mayor parte de los TERRA se originan en los telómeros del brazo largo del cromosoma 20. "Los TERRA son los componentes más nuevos del telómero y de momento hay muy pocos datos acerca de lo que hacen en el contexto de las células y del organismo", señala Blasco, directora del trabajo.
El descubrimiento en 2016 del origen cromosómico de estos RNAs en las células humanas permitió a los investigadores demostrar por primera vez su papel en la protección y mantenimiento de los telómeros, pero a la vez también sirvió para hacerse nuevas preguntas... "Una de las preguntas que nos hicimos fue si los TERRAs tenían alguna función en el establecimiento de la heterocromatina telomérica, que a su vez tiene un importante papel en la regulación de la longitud telomérica", explica Blasco.
Regulación epigenética de la cromatina de los telómeros
Los telómeros son parte de la denominada heterocromatina o cromatina silenciada. En el pasado, el grupo de Blasco ha demostrado que los telómeros están enriquecidos en histonas trimetiladas, que son características de la heterocromatina. El grupo también demostró que estas histonas trimetiladas eran importantes para evitar el crecimiento descontrolado de los telómeros y la recombinación de las secuencias teloméricas (revisado en Blasco, Nature Reviews Genetics, 2007).
Para averiguar la posible relación entre los TERRAs y la cromatina de los telómeros, los investigadores del CNIO estudiaron las marcas de histonas típicas de la heterocromatina telomérica en células deficientes en TERRA. Los autores han encontrado que la ausencia de TERRA resulta en una pérdida de marcas de trimetilación de histonas, incluyendo una marca de histonas que hasta ahora no se había relacionado con los telómeros. Se trata de la pérdida de la trimetilación H3K27, una conocida marca de histonas que se genera por el denominado complejo Polycomb, un regulador clave en el silenciamiento de la expresión génica. Además, los autores encontraron que TERRA era capaz de interactuar con Polycomb, siendo esencial para el establecimiento de las marcas heterocromatínicas en el telómero.
"Se sabía que Polycomb es importante tanto para el silenciamiento de ciertos genes como para la correcta compactación de grandes estructuras de ADN, pero hasta ahora no se había asociado su función al estado epigenético del telómero", explica Montero. "Con este estudio mostramos que Polycomb tiene un papel en la estructura del telómero, abriendo la puerta a una nueva forma de entender la regulación de los telómeros", añade.
Por un lado, la relación entre TERRAs y Polycomb es interesante ya que este último está implicado en el mantenimiento de la identidad de las células madre y en su diferenciación, y también tiene un papel en cáncer. Por otro, los telómeros son importantes tanto en cáncer como en envejecimiento.
"Este hallazgo es importante para entender la biología de los telómeros pero es prematuro aventurarse a saber si los TERRAs están relacionados del algún modo con el envejecimiento o con las enfermedades asociadas a él. Para ello estamos generando modelos de ratón que carecen de TERRA con el fin de ver su función en el desarrollo normal y en diversas patologías", concluye Blasco.
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