Los efectos aleatorios dificultan la optimización del tratamiento antibiótico

Un equipo de investigación del Centro de Evolución de Kiel investiga el papel de la reducción del tamaño de la población bacteriana y los efectos aleatorios resultantes en la evolución de la resistencia a los antibióticos

28.07.2021 - Alemania

Los patógenos resistentes a los antibióticos se han convertido en una de las mayores amenazas para la salud pública. En pocos años, las infecciones bacterianas antes inofensivas podrían dejar de ser tratables y volver a ser una de las principales causas de muerte no natural, como lo eran antes de que comenzara la era de los antibióticos hasta mediados del siglo XX. Las causas de esta crisis mundial son las crecientes tasas de resistencia entre los patógenos bacterianos, que siguen reduciendo el repertorio disponible de agentes antibacterianos. Su origen, se encuentra en el uso inapropiado y demasiado frecuente de los antibióticos en la práctica médica y en la ganadería. Los mecanismos básicos de la evolución de la resistencia, es decir, las adaptaciones de un patógeno al fármaco antibiótico, han sido bien estudiados experimentalmente y constituyen un importante campo de investigación en la Universidad de Kiel. Un factor importante en este contexto, pero que ha recibido poca atención hasta ahora, es el tamaño de la población del respectivo patógeno. En el transcurso de una infección con una bacteria dañina, se producen varias veces reducciones en el número de bacterias, los llamados "cuellos de botella" poblacionales. Esta diezma del número total de bacterias está causada, entre otras cosas, por las barreras corporales contra los patógenos invasores, el inicio de la respuesta inmunitaria y también el tratamiento con antibióticos. Los "cuellos de botella" pueden influir en la aparición de efectos aleatorios y, por tanto, en la evolución de la resistencia en el patógeno.

Un equipo de investigación del grupo de Ecología y Genética Evolutiva de la Universidad de Kiel, dirigido por el profesor Hinrich Schulenburg, ha utilizado ahora el ejemplo del patógeno Pseudomonas aeruginosa para investigar la evolución de la resistencia bajo la influencia de dichos cuellos de botella en combinación con la presión de selección ejercida por los antibióticos. Un resultado central del nuevo trabajo es que los "cuellos de botella" hacen menos predecibles las adaptaciones del patógeno. Aplicado al contexto clínico, esto pone de relieve que la caracterización individual de los patógenos infecciosos podría ayudar a elegir la terapia antibiótica más eficaz. Los nuevos resultados de la investigación se han obtenido en el marco del Centro de Evolución de Kiel (KEC) y el Cluster of Excellence Precision Medicine in Chronic Inflammation (PMI) y se han publicado hoy en la revista Nature Ecology & Evolution.

Un factor poco conocido para la evolución de la resistencia

La reducción del tamaño de la población de un patógeno es un acontecimiento que se produce repetidamente durante una infección. Para investigar sus consecuencias en la evolución de los patógenos y, por tanto, en la evolución de la resistencia a los antibióticos, el equipo de investigación de Kiel realizó dos series de experimentos de evolución y analizó los cambios en las bacterias tanto fenotípica como genéticamente. "Realizamos dos experimentos de series temporales con la bacteria Pseudomonas aeruginosa y cada uno de ellos con diferentes antibióticos con distintos modos de acción. En los experimentos, variamos el tamaño de la población y la concentración de antibiótico", explica el Dr. Niels Mahrt, primer autor del estudio y hasta hace poco miembro del grupo de investigación de Schulenburg. "Pudimos observar que cuando el número de bacterias se reducía sólo ligeramente, se producía una rápida adaptación a las sustancias activas a través de vías evolutivas similares", continúa Mahrt. Este tipo de adaptación mediante cambios genéticos similares se denomina también evolución paralela.

Sin embargo, con una fuerte reducción del tamaño de la población del patógeno, se observaron cada vez menos de estas adaptaciones paralelas. "En el caso de cuellos de botella especialmente fuertes, la adaptación de la bacteria está fuertemente influenciada por el azar. Esto significa que las variantes genéticas que surgen al azar, que ofrecen una ventaja evolutiva para la bacteria, sólo encuentran pocas mutaciones en competencia y, por tanto, es probable que prevalezcan", resume Mahrt. "En conjunto, esto proporciona una clara evidencia de que la interacción entre los cuellos de botella de diferente fuerza y la presión de selección ejercida por los antibióticos altera fuertemente las trayectorias evolutivas hacia la resistencia y la aptitud de los patógenos", continúa Mahrt. La investigación de estos factores es, por tanto, esencial para una comprensión completa de la evolución de los patógenos y de las opciones terapéuticas resultantes".

¿Medicina de precisión en la terapia antibiótica?

Los nuevos resultados de la investigación de los científicos de Kiel añaden una dimensión adicional de complejidad al desarrollo de nuevas formas de terapia. La identificación de efectos robustos explotables, como la llamada "sensibilidad colateral", en la que la adaptación de un germen a un antibiótico lo hace sensible al mismo tiempo a un segundo agente, se hace así más difícil: según los nuevos resultados, la aplicación de tales principios universales podría verse gravemente limitada por la influencia de los efectos aleatorios, como sugieren las observaciones experimentales sobre el papel de los "cuellos de botella".

"Una posible respuesta a esta dificultad adicional podría ser llevar a cabo una caracterización precisa de los patógenos causantes y de su potencial de evolución de la resistencia en casos individuales de infecciones bacterianas", afirma Schulenburg, portavoz del KEC, cuya investigación en el Cluster de Excelencia del PMI incluye la terapia antibiótica individualizada para infecciones pulmonares crónicas. "Estos enfoques de medicina de precisión, en los que la condición específica de cada paciente constituye la base de un posible enfoque de tratamiento, son costosos, pero ofrecen nuevas oportunidades en el futuro, por ejemplo en la lucha contra las infecciones crónicas", continúa Schulenburg.

En general, el nuevo estudio aporta importantes conocimientos conceptuales que podrían servir de base para optimizar estrategias de tratamiento más precisas en el futuro. Éstas se basarán en una consideración más detallada de la situación individual de los pacientes y se centrarán en los mecanismos de resistencia específicos de los patógenos infecciosos.

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Publicación original

Niels Mahrt, Alexandra Tietze, Sven Künzel, Sören Franzenburg, Camilo Barbosa, Gunther Jansen, Hinrich Schulenburg: Bottleneck size and selection level reproducibly impact antibiotic resistance evolution. Nature Ecology and Evolution. 2021.

https://www.quimica.es/noticias/1172125/los-efectos-aleatorios-dificultan-la-optimizacion-del-tratamiento-antibiotico.html