Instantánea de rayos X: cómo la luz curva una sustancia activa
Una técnica de imagen establecida desde hace décadas aplicada por primera vez a moléculas complejas
Con la ayuda del láser de rayos X más potente del mundo, el XFEL europeo, un equipo de investigación dirigido por la Universidad Goethe de Fráncfort y el centro de investigación DESY ha logrado un importante avance: Utilizando el ejemplo de la sustancia farmacéuticamente activa 2-tiouracilo, aplicaron por primera vez una técnica de imagen establecida desde hace tiempo a moléculas complejas. Aunque el 2-tiouracilo ya no se aplica terapéuticamente, forma parte de un grupo de sustancias activas químicamente similares que se utilizan hoy en día como inmunosupresores o citostáticos. El estudio muestra cómo la radiación UV deforma el 2-tiouracilo, haciéndolo peligrosamente reactivo.
El microscopio de reacción COLTRIMS del instrumento SQS se utilizó para analizar los cambios estructurales de la molécula de 2-tiouracilo en el XFEL europeo.
European XFEL
Muchas moléculas de importancia biológica cambian de forma cuando son estimuladas por la radiación UV. Aunque esta propiedad también se encuentra en algunos fármacos, aún no se conoce bien. Mediante una técnica innovadora, un equipo internacional en el que participan investigadores de la Universidad Goethe de Fráncfort, el XFEL europeo de Schenefeld y el Deutschen Elektronen-Synchrotron DESY de Hamburgo ha dilucidado este proceso ultrarrápido y lo ha hecho visible a cámara lenta, con ayuda de la luz de rayos X. El método abre nuevas e interesantes vías para analizar muchas otras moléculas.
"Investigamos la molécula 2-tiouracilo, que pertenece a un grupo de sustancias farmacéuticamente activas basadas en ciertos componentes del ADN, las nucleobases", explica el último autor del estudio, Markus Gühr, jefe del láser de electrones libres FLASH del DESY y catedrático de Química de la Universidad de Hamburgo. El 2-tiouracilo y sus sustancias activas químicamente relacionadas tienen un átomo de azufre, que confiere a las moléculas sus inusuales propiedades de relevancia médica. "Otra característica especial es que estas moléculas se vuelven peligrosamente reactivas cuando se exponen a la radiación UV". Los estudios indican un mayor riesgo de cáncer de piel debido a este efecto.
Para comprender mejor lo que ocurre durante estos procesos, el equipo de investigación utilizó un método ya bien establecido, llevándolo a un nuevo nivel mediante la aplicación de las posibilidades técnicas disponibles en la actualidad. "La imagen de explosión de Coulomb consiste en irradiar una molécula con pulsos intensos de rayos X, que eliminan electrones", explica Till Jahnke, catedrático de Física Atómica y Molecular Experimental de la Universidad Goethe y primer autor del estudio. "De este modo, la molécula se carga positivamente y se vuelve inestable, por lo que se desgarra en fracciones de segundo". Siguiendo la dirección en la que los distintos fragmentos de la molécula -los átomos- se separan, es posible obtener información sobre la estructura de la molécula.
Hasta la fecha, la imagen de la explosión de Coulomb sólo había dado resultados útiles para moléculas muy simples. Utilizando un montaje experimental especialmente desarrollado en la Universidad Goethe, el equipo de investigación ha combinado ahora esta técnica con el láser de rayos X más potente del mundo, el European XFEL, utilizando el instrumento científico SQS ("Small Quantum Systems") del EuXFEL. "Este experimento es una innovación técnica en muchos sentidos y constituye una importante ampliación de las posibilidades experimentales disponibles en el instrumento SQS. Por primera vez es posible utilizar estas técnicas de imagen en una molécula de interés biológico y médico, y no sólo para la investigación de la física fundamental", afirma Michael Meyer, responsable del instrumento SQS, sobre el exitoso experimento.
Los potentísimos pulsos de rayos X del XFEL europeo permitieron fragmentar esta molécula y analizar así su estructura. Los investigadores enviaron las moléculas al haz láser de rayos X mediante una boquilla de gas fina, lo que significa que sólo se irradian moléculas individuales y aisladas a la vez. Se utilizó un pulso UV adicional, irradiado poco antes del pulso de rayos X, para excitar las moléculas.
"Variando el intervalo de tiempo entre los dos pulsos, es posible obtener algo parecido a una película a cámara lenta de estos procesos, que tienen lugar a una velocidad asombrosa en 100-1000 femtosegundos, es decir, menos de una millonésima de millonésima de segundo", explica Jahnke. Al final del proceso, un sofisticado detector registró los puntos y tiempos de impacto de los distintos átomos de 2-tiouracilo.
El experimento reveló dos hallazgos importantes, el primero de los cuales se refiere al 2-tiouracilo: La radiación UV hace que esta molécula, por lo demás plana, se doble, lo que a su vez provoca la protrusión del átomo de azufre. Este estado es estable durante un tiempo relativamente largo, lo que hace que la molécula se vuelva muy reactiva y pueda provocar, por ejemplo, cáncer de piel. "Esta es también una diferencia significativa con las nucleobases ordinarias, que son estructuralmente muy similares pero no tienen un átomo de azufre", dice Gühr. "En cambio, tienen un mecanismo para hacer frente a la radiación UV y, en última instancia, convertirla en calor inofensivo a través de varios estados de excitación y oscilación". En el caso del 2-tiouracilo, el átomo de azufre impide dicha conversión.
"El segundo hallazgo está relacionado con la propia técnica experimental", dice Jahnke. "Como hemos visto, no necesitamos rastrear todos los átomos por el detector para reconstruir la molécula y sus cambios estructurales. Todo lo que necesitábamos en este caso era medir los átomos de azufre y oxígeno, así como los cuatro núcleos de hidrógeno, y podíamos ignorar los seis átomos de carbono." Este hallazgo simplificará notablemente las mediciones en futuras investigaciones sobre moléculas aún más complejas, e ilustra claramente las enormes posibilidades de este innovador método.
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Publicación original
Till Jahnke, Sebastian Mai, Surjendu Bhattacharyya, Keyu Chen, Rebecca Boll, Maria Elena Castellani, Simon Dold, Ulrike Frühling, Alice E. Green, Markus Ilchen, ... Anbu Selvam Venkatachalam, Artem Rudenko, Daniel Rolles, Michael Meyer, Heide Ibrahim, Markus Gühr; "Direct observation of ultrafast symmetry reduction during internal conversion of 2-thiouracil using Coulomb explosion imaging"; Nature Communications, Volume 16, 2025-2-28
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