Analizan los mecanismos moleculares implicados en la resistencia a fármacos contra el VIH
El trabajo demuestra cómo una alteración genética poco frecuente, en la retrotranscriptasa del virus, podría afectar a la resistencia a importantes fármacos antirretrovirales
Un estudio, liderado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), profundiza en el conocimiento de los mecanismos de resistencia a inhibidores de la replicación del VIH, responsable de la pandemia del SIDA, y que constituyen el grupo de medicamentos más utilizado en el tratamiento de la infección. Los investigadores han detectado una alteración genética en la retrotranscriptasa del VIH que afecta a la sensibilidad del virus a dos de los fármacos más utilizados.
El trabajo ha sido dirigido por el investigador del CSIC Luis Menéndez Arias, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid), que ha contado con la colaboración de investigadores de la Fundación irsiCaixa, en el hospital universitario Germans Trías i Pujol, en Badalona, y del Instituto Catalán de Investigación y Estudios Avanzados.
Menéndez Arias contextualiza la relevancia del hallazgo: “Uno de los problemas más serios del tratamiento antirretroviral es su ineficacia en algunos casos, lo que facilita la aparición de cepas del VIH resistentes. Los virus resistentes pueden presentar múltiples mutaciones, además de otras alteraciones genéticas (inserciones o deleciones), lo que puede permitirles burlar la acción de los fármacos antirretrovirales”.
El estudio se centra en la retrotranscriptasa del VIH, una proteína responsable de la replicación del material genético del virus. En la actualidad, existe una decena de fármacos que inhiben la acción de esta proteína, y que forman el grupo de medicamentos más importante en la lucha contra el SIDA. Combinados con otros fármacos, como son los inhibidores de la proteasa del virus (enzima implicada en su ciclo reproductivo), los inhibidores de retrotranscriptasa constituyen la primera línea de defensa frente a la infección. En concreto, los autores han estudiado un tipo de alteración genética, denominada deleción, que afecta a la retrotranscriptasa del VIH. Esa deleción, que da lugar a la pérdida de un aminoácido potencialmente importante para la multiplicación del virus, hace que el VIH se haga más sensible a un tratamiento con el fármaco AZT y, por otro lado, que sea más resistente al fármaco 3TC (o lamivudina).
Como señala Menéndez Arias, las deleciones en la retrotranscriptasa del VIH son poco frecuentes y suelen aparecer en virus resistentes a múltiples fármacos, obtenidos de pacientes sometidos a múltiples tratamientos antirretrovirales. “Sin embargo, es necesario señalar que estas alteraciones genéticas también se han detectado en virus carentes de otras mutaciones de resistencia”, añade.
Este último dato alerta sobre la posibilidad de que mutaciones y otras alteraciones genéticas poco frecuentes puedan jugar un papel relevante en la adquisición de resistencia a largo plazo y, como consecuencia, conducir a un fracaso terapéutico. Por ello, su detección previa resulta necesaria para administrar el tratamiento antirretroviral más adecuado.
Kisic M, Mendieta J, Puertas MC, Parera M, Martínez MA, Martinez-Picado J, Menéndez-Arias L.; "Mechanistic basis of zidovudine hypersusceptibility and lamivudine resistance conferred by the deletion of codon 69 in the HIV-1 reverse transcriptase-coding region."; J. Mol. Biol. 382, 327-341.
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