Un nuevo vínculo molecular entre colesterol, inflamación y cáncer de hígado
Un estudio publicado en The Journal of Experimental Medicine subraya la importancia de una proteína llamada c-Fos en el desarrollo del carcinoma hepatocelular, una enfermedad mortal para la que no existe un tratamiento efectivo. Utilizando ratones modificados genéticamente, Erwin Wagner, director del Programa de Biología Celular del cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y su Grupo de Genes, Desarrollo y Enfermedad, han documentado cómo c-Fos provoca la transformación premaligna de los hepatocitos al alterar la homeostasis del colesterol y favorecer su acumulación. Estos resultados sugieren que mantener unos niveles saludables de colesterol puede ser importante para prevenir el cáncer de hígado.
"Comprender mejor los mecanismos responsables de los primeros estadios de formación de un cáncer es la pieza clave a la hora de identificar biomarcadores y de desarrollar terapias preventivas", explican los autores. Con este propósito, el equipo de Wagner generó nuevos modelos de ratón que le han permitido analizar con detenimiento la fase inicial del desarrollo del carcinoma hepatocelular, algo imposible de realizar con muestras de pacientes.
Gracias a estos modelos, los autores han descrito el papel de c-Fos, un componente de un complejo proteico llamado AP-1 cuya relación con diversas enfermedades del hígado habían establecido previamente. El equipo de Wagner activó la expresión de c-Fos en los hepatocitos y observó la aparición de daño celular progresivo, disfunción hepática (cuantificada a través de distintos parámetros) y transformación premaligna de estas células. Todas estas alteraciones desaparecían al suprimir la expresión de c-Fos en los hepatocitos de estos ratones.
Según los autores, estos cambios se deben a una disminución de la actividad de un receptor nuclear clave en la homeostasis del colesterol. De este modo, c-Fos provoca la acumulación de colesterol y de sus derivados tóxicos en el hígado, dañando los hepatocitos e incrementando así el riesgo de aparición de un cáncer.
Los investigadores también demostraron que eliminar la expresión de c-Fos en el hígado protegía a los ratones frente a la aparición de carcinomas cuando se les administraban sustancias carcinogénicas. Por el contrario, aumentar la expresión de c-Fos aceleraba el proceso de formación del tumor. "Esto indica -señalan los autores- que c-Fos no sólo promueve sino que es necesario para la carcinogénesis en el hígado y que es una posible diana terapéutica a explorar".
A la luz de estos hallazgos, decidieron administrar a los ratones los fármacos más utilizados frente al colesterol. "Tratamos a nuestros ratones mutantes con estatinas y previnimos la transformación premaligna de los hepatocitos", explica Latifa Bakiri, del Grupo de Genes, Desarrollo y Enfermedad y autora del trabajo. Estos resultados sugieren que las estatinas podrían, además de sus efectos conocidos, prevenir el daño provocado por la hipercolesterolemia en los hepatocitos y, por tanto, reducir la inflamación y el riesgo de cáncer hepático.
Más aún, este estudio subraya la importancia de mantener unos niveles de colesterol óptimos a través de un estilo de vida y alimentación saludables no sólo para prevenir enfermedades cardiovasculares sino también el cáncer de hígado.
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