Científicos de Shanghái descifran la estructura multidominio completa del receptor humano Smoothened
Una de las dianas del cáncer se ha estudiado por medio de la creación de una sonda química
Un equipo de científicos dirigido por el Instituto iHuman de la Universidad ShanghaiTech en colaboración con la Universidad de Fudan ha determinado la estructura en cristal y en alta resolución del receptor humano multidominio Smoothened. Los resultados muestran las interacciones alostéricas entre dominios dentro del receptor, y su papel en la activación del receptor Smoothened. Estos nuevos descubrimientos se publicaron en Nature Communications, con el título "Crystal structure of a multi-domain human smoothened receptor in complex with a super stabilizing ligand" (Estructura en cristal para el receptor humano multidominio Smoothened en un compuesto con un ligando de elevada estabilización), por Zhang X-J y sus colaboradores.
Debido a su importancia crucial en la ruta de señalización Hedgehog implicada en el desarrollo embriónico y la tumorigénesis, la proteína receptora Smoothened (SMO) se ha buscado durante mucho tiempo como diana farmacológica para numerosos tipos de cáncer. Sin embargo, la resistencia al fármaco ha sido un problema debido a las mutaciones en el SMO. "Comprender la forma en la que está dispuesta la estructura multidominio del SMO facilitará el desarrollo de fármacos de última generación contra el SMO", afirmó Fei Xu, profesor adjunto del Instituto iHuman de la Universidad ShanghaiTech, y el principal autor de este estudio. "Esta estructura nos permitirá encontrar en el futuro nuevas áreas de vinculación de ligandos y mecanismos de señalización".
"Para estabilizar la proteína humana multidominio SMO, hemos diseñado una serie de compuestos que funcionan como herramientas químicas", afirmó Houchao Tao, profesor investigador asociado en el Instituto iHuman. "TC114 es una sonda que estabiliza y asegura, en buena medida, el receptor en una única configuración". Con una mayor optimización, el estudiante de doctorado, Xianjun Zhang, descubrió la estructura multidominio de SMO vinculada a TC114 a 2,9 ångström empleando un láser de rayos x con electrones libres. "Esta estructura pone de manifiesto el dominio de bisagra que puede jugar un importante papel como modulador para conectar los dominios, proporcionando pistas sobre el desarrollo de nuevos moduladores que tengan como objetivo esta región", señaló Xianjun Zhang.
"Este trabajo en equipo es excelente", apuntó Raymond Stevens, director del Instituto iHuman de la Universidad ShanghaiTech. "La química y la biología se combinan en esta labor científica para dar a conocer la estructura y la función de este complejo receptor multidominio. La estructura de cristal, paso a paso, va abriendo nuevas vías para el descubrimiento de fármacos".
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