Los blancos siempre cambiantes del ARN
Tomando en cuenta la naturaleza cambiante y caprichosa del ácido ribonucleico los investigadores en la Universidad de Michigan y la Universidad de California en Irvine, han desarrollado un método nuevo para la búsqueda de medicamentos que apunten a esta importante molécula. Su trabajo se describe en Nature Chemical Biology.
Otrora se pensó que el ARN era un transportador pasivo de información genética pero ahora se sabe que desempeña numerosos papeles vitales en la célula, y que su mal funcionamiento puede causar enfermedades. La molécula versátil también es esencial para los retrovirus tales como el virus de inmunodeficiencia humana, que no tienen ácido desoxirribonucleico y en cambio dependen del ARN para transportar, y a la vez, ejecutar las instrucciones genéticas para todo lo que el virus necesite invadir y controlar como su anfitrión. A medida que se descubren más y más vínculos con enfermedades, se intensifica la búsqueda de medicamentos que operen sobre el ARN.
La búsqueda de medicamentos, sin embargo, no es un asunto simple. La mayoría de las herramientas actuales para la búsqueda de medicamentos está diseñada para encontrar moléculas pequeñas que se enlacen con blancos en proteínas, pero el ARN no es una proteína, y difiere de las proteínas en muchos aspectos clave.
“Por eso existe una necesidad creciente de tecnologías de computadora de alta productividad que puedan identificar los compuestos que se enlazan con el ARN”, dijo Hashim M. Al-Hashimi, titular de la cátedra Robert L. Kuczkowski de Química y Profesor de Biofísica en la UM.
Al-Hashimi y sus colaboradores adaptaron una técnica computacional para el análisis virtual de colecciones de moléculas pequeñas a fin de determinar sus habilidades para enlazarse con el ARN. Con este método primero se determina la forma de la molécula blanco a la que se apunta mediante la cristalografía de rayos X, o la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN); luego los investigadores realizan simulacros por computadora que computan el grado en el cual varias moléculas pequeñas –por ejemplo posibles medicamentos—anidan en la estructura blanco y se enlazan con ella. El ARN presenta un problema mayor para este método porque no tiene simplemente una configuración: es una molécula cambiante y, dependiendo de con cuáles moléculas pequeñas se enlace, puede adquirir formas muy diferentes.
En otro tiempo se pensó que los encuentros con las moléculas medicinales eran los que causaban los cambios en la forma del ARN, y que era imposible predecir qué forma adoptaría un ARN al enlazarse con una molécula pequeña determinada. Sin embargo, en una investigación anterior Al-Hashimi y sus colegas cuestionaron este concepto convencional de “forma inducida” demostrando que el ARN, por su cuenta, puede adquirir las variadas formas que adopta cuando se enlaza con diferentes compuestos. El equipo descubrió que cada molécula medicinal simplemente “espera” a que el ARN tome su forma preferida y luego se enlaza con él.
Los trabajos previos de estos investigadores involucraron la creación de “nanopelículas” del ARN que capturan su danza de formas cambiantes. En este nuevo estudio los investigadores congelaron “marcos” individuales de las nanopelículas, cada uno de los cuatro muestra al ARN en una conformación diferente, y sometieron c a cada uno de ellos a un examen virtual. Para probar el método en el “mundo real”, primero lo probaron con compuestos que ya se sabía que se enlazaban con una molécula particular de ARN del VIH llamada TAR.
“Demostramos que mediante el examen virtual de instantáneas múltiples de la TAR podíamos predecir, dentro de un nivel útil de precisión, con qué firmeza estos compuestos distintos se enlazarían con la TR”, dijo Al-Hashim. “Pero si usábamos el método convencional y examinábamos virtualmente una sola estructura de TAR determinada por la cristalografía de rayos X o la espectroscopia de resonancia magnética nuclear, no podíamos predecir el enlace de estos medicamentos que, ahora sabemos pueden enlazarse con la TAR”.
A continuación los investigadores probaron el método para descubrir nuevos compuestos que apunten a la TAR. Analizaron aproximadamente 51.000 compuestos del Centro para Genomia Química del Instituto de Ciencias de la Vida, de la UM.
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